CH-активация
Реакции органических соединений чаще всего происходят на определенных реакционных центрах, атомах, несущих уходящие группы, включенных в кратные связи и т.п. Но больше всего в органических соединениях атомов водорода, связанных с атомами углерода. Это настолько банальная и вездесущая часть структур органических соединений, что мы обычно вообще их не замечаем, никак не обозначаем их в структурных формулах, – просто и совершенно инстинктивно мысленно добавляем атомы водорода для соблюдения правильных валентностей.
Тем не менее, именно атомы водорода на углеродах – самые лакомые кусочки органической структуры для органиков, разрабатывающих новые методы синтеза. Если удается целенаправленно и более-менее селективно заменить атом водорода на какую-нибудь группу или фрагмент, радости не бывает пределов, и самые гламурные научные журналы с радостью распахивают свои страницы для таких сообщений и статей. Почему? Строго говоря, потому, что это, во-первых, очень модно, и всё тут, а во-вторых, все знают, что это очень модно. Это главное. Научная жизнь в целом устроена точно так же, как и жизнь мира моды и шоу-бизнеса. Объяснить, почему что-то сейчас в тренде, на обложках, в речах хедлайнеров престижных конференций, а что-то украсило собой задворки жизни, практически невозможно. Мы вот только в предыдущей лекции потешались над другой гламурной темой – реакциями углекислого газа в контексте проблем с глобальным потеплением.
Но наука, безусловно, всегда старается для любого тренда придумать рациональное обоснование. В случае с атомами водорода в ход идет, в первую очередь, спасительный принцип экономии атомов. По крайней мере, с точки зрения исходных веществ и продуктов замена атомов водорода на что-то важное и полезное более всего удовлетворяет этому принципу из всех реакций замещения (реакции присоединения в любом случае вне конкуренции) – так как замещается, уходит в помойку, самый легкий из всех известных атомов, атом водорода. В этом месте обязательно нужно сделать вид, что мы не знаем, что атомы водорода сами по себе на помойку не отправляются, а непременно прихватывают еще что-нибудь – кислотный остаток, основание, акцептор атома водорода, из того, что было в реакционной смеси помимо исходного органического субстрата, и масса этого довеска будет в десятки, сотни, а то и тысячи раз превосходить массу атома водорода. Но умение деликатно делать вид, что мы не замечаем что-то такое, что замечать в данном контексте не положено – важнейший признак образованного, культурного человека. Так же и в мире моды – мы же не спрашиваем, отчего вон та модель надела на голову ведро. Если пришли на модный показ, подразумевается, что знаете, отчего можно надеть на голову ведро. А если не знаете и позволяете себе мерзко хихикать – прочь с модного показа, невежда!
Но если еще немного подумать, то придется признать, что доля правды в представлении об “атомной экономичности” методов, связанных с CH-активацией, все же есть. Если в начале всех синтетических цепочек стоят самые простые исходные, то для того чтобы ввести в молекулы хорошие уходящие группы или другие реакционные центры приходится использовать всякие вспомогательные реакции (галогенирование, нуклеофильное замещение и т.п.), часто с введением и снятием защитных групп, и цена превращения сильно возрастает, а количество отходов увеличивается. И если прикинуть всё, что пошло в помойку в метода, использующем CH-активацию, и в методе, использующем другие уходящие группы, то часто окажется, что CH-активация действительно экономнее, и даёт меньше отходов, даже если скрупулёзно посчитать всё. когда и правда проще и экономичнее придумать метод прямой модификации исходных по CH-связям. Реальность всегда сложнее принципов и идей, поэтому примем простую мысль, что запас карман не тянет, и лишние методы никогда не помешают. В лабораторном синтезе, да и в тонком органическом синтезе ценных соединений возможность получить продукт всегда важнее пути, которым этот синтез осуществляется.
Итак, мы хотим использовать в реакциях в качестве реакционных центров самые обычные CH-связи. Подразумевается, что обычно они недоступны или труднодоступны для реакций. Дело здесь часто бывает вовсе не в низкой реакционной способности таких связей, а скорее в том, что в органических молекулах полно разных связей этого типа, и задача целенаправленно выбрать только какие-то конкретные может на первый взгляд показаться вообще нерешаемой. Но она решается, и весьма типичным для органической химии способом. Нужно найти побольше методов, позволяющих воздействовать на связи нужного типа. У каждого из таких методов будут свои требования к структуре, электронным эффектам, влиянию соседних групп, стерическим факторам. Если мы располагаем большим набором методов, то в том случае, когда нам понадобится реально добраться до какого-то конкретного атома водорода в конкретной молекуле, есть надежда, что минимум один из коллекции методов подойдет. И тогда мы прославим подходящих богов и вождей, и скажем, что именно так и было задумано.
.
В органической химии реакции CH-связей очень распространены во всех типах органических соединений. Воздействие на CH-связь достигается одним из трех хорошо известных основных способов, хотя есть ещё и другие. Свободнорадикальная активация применима к CH-связям на насыщенном атоме углерода и заключается в отрыве атома водорода радикальной частицей, с последующим превращением углеродного радикала. Электрофильный способ уже применим и к насыщенным, и к ненасыщенным, в основном ароматическим фрагментам и заключается в образовании реакционноспособных карбениевых и карбониевых ионов, и их реакциям. Нуклеофильная активация наиболее хорошо разработана и применяется к CH-связям на всех трех основных типах углеродных атомов: она заключается в отрыве протона от фрагментов с достаточно высокой CH-кислотностью с последующим превращением карбаниона.
Возникает логичный вопрос - если обычная органика так хорошо умеет это делать, зачем тут переходные металлы? А всё та же экономия атомов - в обычной органической химии ведь мы сначала рвём связь C-H какими-то реагентами, и только после превращаем интермедиаты в продукты. Переходные металлы могли бы нам позводить соединить эти два действия в одном процессе, совсем хорошо если в каталитическом цикле.
Самая сложная задача – активация алифатических CH-связей, особенно в простых алканах. Для лабораторного и тонкого органического синтеза эта задача малоактуальна, но для крупнотоннажной промышленной химии алканы – наиболее подходящее сырье, и прямая переработка алканов в ценные полупродукты – задача чрезвычайно важная просто по экономическим соображениям. На исследования возможных путей селективной активации алканов тратились и тратятся колоссальные средства. Успехов пока не очень много. Может быть, эта проблема вообще не имеет решений? Может быть, но все же некоторую надежду дает и то, что с этой задачей довольно легко справляются живые организмы, в том числе и с помощью металлокомплексных ферментных систем, и то, что за долгие годы исследований было открыто несколько перспективных процессов, показывающих, что принципиальная возможность использования алканов в крупном синтезе есть. Безусловно нельзя забывать про гетерогенный газофазный катализ – дегидрирование алканов в алкены давно уже является источником олефинов для промышленности, хотя самые востребованные олефины – этилен и пропилен – в основном получают некаталитическим паровым крекингом алканов – свободнорадикальной реакцией при высокой температуре. Но мы здесь обсуждаем гомогенные процессы в жидкой фазе. Принципиальную разницу между гетерогенным катализом и гомогенным (в том числе и гетерогенизованным гомогенным) катализом мы уже обсуждали.
Основополагающее открытие в активации алканов комплексами переходных металлов было сделано в 1972 году Шиловым и сотр, показавшим, что метан и другие алканы превращаются в спирты и хлорпроизводные в каталитической системе на основе комплексов платины. Каталитическая система требует участия окислителя для перевода Pt(2+) в платину (4+), и в оригинальном процессе Шилова участвовали комплексы обеих степеней окисления. Активация C-H связи достигается за счет электрофильного расщепления, при котором водород уходит в виде протона. Образование продукта реакции осуществляется за счет SN2-замещения в комплексе Pt(4+), причем платина с остальными лигандами становится уходящей группой. Именно окисление Pt(2+) в Pt(4+) и создает хорошую уходящую группу для замещения.
Реакция Шилова дает ключ к разработке процессов превращения алканов в полезные продукты, но сама по себе характеризуется низкими значениями TON и TOF, и не имеет практического значения. К сожалению, где находится дверь, ключ к которой нашёл Шилов с сотрудниками, до сих пор установить не удалось, хотя искали её многие. Предполагалось и отчасти до сих пор предполагается, что за этой дверью находится новая химия (Shilov's chemistry) селективных и мягких превращений алканов, которая перевернёт весь промышленный органический синтез.
Гораздо больших практически значимых успехов удалось достичь в активации CH-связей в ароматических соединениях. Эта область с середины нулевых годов и до сих пор переживает бурный рост. Разработаны многочисленные протоколы кросс- и гомо-сочетания ароматических соединений, аналоги реакции Мидзороки-Хека, карбонилирования и множество других полезных реакций. Разработанные методы уже широко применяются в органическом синтезе. Здесь мы встречаемся с такой важной вещью как палладациклы, которые интересны не только как промежуточные соединения в направленных реакциях, но и сами по себе.
Многие металлы в положительных степенях окисления, в том числе непереходные, обладают способностью электрофильно атаковать ароматические кольца в реакции электрофильного ароматического замещения. Наиболее знаменита такими реакциями ртуть(2+), мощный электрофил. Характерной чертой реакций электрофильного металлирования является не очень высокая позиционная селективность, и с заместителями разного типа получаются смеси продуктов. Эта особенность косвенно свидетельствует о том, что механизм металлирования (меркурирования и проч.) не полностью соответствует классическому механизму ароматического электрофильного замещения, в котором ключевыми интермедиатами являются делокализованные карбокатионы, сигма-комплексы. Этот врождённый недостаток надолго затормозил развитие методов органического синтеза, основанных на реакции электрофильного металлирования.
Среди переходных металлов эта способность была давно известная для палладия (2+), который ведет себя очень похоже на Hg(2+). В ранних работах для палладирования всегда использовали более электрофильные простые комплексы палладия типа ацетата или трифторацетата. Позиционная селективность электрофильного палладирования так же низка, как и в реакциях меркурирования, а кроме того, они не так устойчивы в условиях реакции палладирования, а превращаются в другие продукты, в частности дифенилы, но образование сложных смесей изомеров делал эту реакцию непригодной для применения, хотя она известна с 1960-х и время от времени привлекала внимание исследователей.
Пинцерные металлациклы.
Не менее интересны и такие представители палладациклов, и даже шире, металлациклов, в которых не одна, а сразу две направляющие группы. Такие соединения называются пинцерными металлациклами, и хотя и не сразу, но в последние лет 15 эти соединения получили большую известность, так как с ними связаны совершенно необычные каталитические и стехиометрические реакции в синтезе. Жесткая структура пинцерных металлациклов не дает им участвовать в реакциях кросс-сочетания, Мидзороки-Хека и т.п. без разрушения, но может быть очень полезной в других реакциях, где остающихся координационных возможностей достаточно, а жесткий контроль координационной сферы ограничивает число возможных путей превращения. За последние 15 лет обнаружено множество реакций, критически зависящих именно от пинцерной структуры катализаторов.
Направленное металлирование становится совсем однозначным, когда направляющие группы расположены с обеих сторон. В этих случаях реакции металлирования идут совсем легко, а образующиеся комплексы обычно обладают совершенно невероятной устойчивостью во всех смыслах этого слова, включая кухонно-бытовой (можно достать вещество из колбы и хранить без всяких предосторожностей, хоть в солонке или перечнице), независимо от того, каким был лиганд (например, пирофорный и токсичный триалкилфосфин) и металл (в таких комплексах бывают металлы в необычных степенях окисления).
C. J. Moulton and B. L. Shaw, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1976, 1020
Впервые несколько комплексов этого типа получил английский исследователь Бернард Шоу (не нобелевский лауреат и не драматург). Условия образования были настолько просты и мягки, а вид новых комплексов настолько красив, что Шоу пришёл в неописуемый восторг и решил, что он открыл нечто совершенно выдающееся, то, что перевернёт всю химию. Восторг оказался заразен, и это привело впоследствии к большому количеству необдуманных выводов и несвершившихся открытий.
Ещё более серьёзный импульс исследованиям комплексов этого типа дал весьма влиятельный голландский исследователь Герард ван Котен, который показал, что металлабициклы этого типа можно получить не только из фосфинов, но из намного более простых исходных, например, аминов. Работы ван Котена очень ясно показали, что это действительно весьма общий структурный тип.
G. van Koten, et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 250
Ван Котен же и придумал название пинцерные, то есть похожие на клещи. Есть подозрение, что этот выдающийся учёный никогда не держал в руках настоящих клещей, иначе бы ему не могло не прийти в голову, что самая главная черта новых комплексов - центральная связь - не имеет никакого воплощения в метафоре клещей, а сама по себе метафора клещей ничего не добавляет к метафоре хелатный (по-русски совсем забавно: клешня - клещи, - что в лоб, что по лбу). Но так или иначе, термин прижился.
Палладий велик, спорить с этим будет только невежда, но в славном деле CH-активации в новом столетии у него появился опаснейший конкурент. Палладий проспал этот наезд. Он всегда боялся конкуренции со стороны соседа справа – родия. И не без оснований. Родий давно обогнал палладий во всяких промышленных реакциях, и на этом сделался самым дорогим металлом в мире (я имею в виду полезные металлы, а не всякую экзотическую шелупонь, которая дорого стоит только потому что никому не нужна – родий, как и другие благородные металлы торгуется на самой настоящей бирже, и серьёзные люди вкладывают в него последние миллионы). Но в тонком органическом синтезе выскочил вперёд самый скромный из платиновых металлов – рутений. CH-активация на комплексах рутения – одна из самых модных тем в последние 10 лет. Не проходите мимо. Это отчасти похоже на палладий, но здесь всё по-другому, а возможностей не меньше, а больше.
К концу прошлого века вся химия, в которой образуются новые связи C-C, то есть именно то, что нужно органическому синтезу, прочно закрепилась за палладием, в тени которого иногда мельтешил его бедный родственник никель. Кросс-сочетание, Хек, карбонилирование, аллильное замещение, каскады - всё это обслуживал палладий, все говорили только про палладий, и сама область "комплексы переходных металлов в органической химии" фактически была химией палладия.
В 1990-е стали появляться отдельные работы, показывавшие, что и другие металлы могут делать что-то подобное. Но работы эти обычно проходили почти незамеченными и быстрого продолжения не имели. Эти работы всегда были очень узкими, и даже если находили какой-то новый каталитический процесс, он был сильно ограничен специфическим типом субстратов.
В 1993 году в самом гламурном научном журнале Nature появляется совместная работа нескольких японских групп под руководством Синдзи Мураи, Фумитоси Какиути и Наото Хатани (Murai, S.; Kakiuchi, F.; Sekine, S.; Tanaka, Y.; Kamatani, A.; Sonoda, M.; Chatani, N. Nature 1993, 366, 529-). В этой реакции ароматический кетон реагировал с алкеном в присутствии рутениевого катализатора - результат был очень похож на реакцию Фудзивары-Хека, но с гидрированием двойной связи.
Сходство это обманчиво - реакция Мураи-Какиути-Хатани имеет совсем другой механизм, и C-C связь в ней образуется не за счёт бета-гидридного элиминирования, а за счёт восстановительного элиминирования. Начинается реакция, впрочем, точно так же - с направленного металлирования. Затем происходит миграционное внедрение - гидрорутенирование двойной связи. Ранним исследованиям в этой области (оцените заодно скорость развития - это было меньше 30 лет назад, но мы считаем это "ранним исследованием") свойственно плохое понимание превращений координационной сферы, поэтому в цикле не обозначены анциллярные лиганды. И совсем непонятно, как замыкается цикл и откуда рутений опять берёт гидрид. Реакция вполне каталитическая, использует 1-2 моль% пред-катализатора, но как замыкается цикл не ясно.
Плохое понимание механизма каталитичекого цикла не позволило быстро развить этот впечатляющий успех. Пришлось, как всегда в этой области, подождать, пока это понимание появится.
Металлы и их комплексы участвуют и во вполне обычных реакциях, хорошо известных в обычной органической химии, принося в них свои специфические свойства и умения. Одна из таких реакций, весьма популярных в современном синтезе – алкилирование по Фриделю-Крафтсу, типичная электрофильная активация C-H связей. Глянем-ка, что сюда внесли переходные металлы. Что нового увидим на страницах глянцевых журналов с заоблачным импактом.
Реакция Фриделя-Крафтса, точнее алкилирование по Фриделю-Крафтсу, в классической органической химии немыслима без безводного хлористого алюминия. Мы все знаем ее капризный нрав.
Но в новом 21-ом столетии нельзя жить воспоминаниями о 19-ом. Нужно идти вперёд. Мы знаем куда - экономия атомов, катализ, селективность, асимметрический синтез, бла-бла-бла, всё такое...
Посмотрим, что нам даёт новое время вместо безводного хлористого алюминия.
Как водится в новом времени, начинаем с лукавства. Нет, мы не будем метилировать бензол и тому подобное. Мы возьмём очень-очень донорное ароматическое соединение, пиррол или индол, и попробуем его алкилировать чем-нибудь очень мягким, слегка электрофильным, но таким, что можно дополнительно активировать. Это понятно, электрофильность активируется кислотностью Льюиса, и у комплексов металлов этого свойства не занимать. Чтобы можно было активировать, возьмём обычные акцепторы Михаэля типа акрилатов или акрилонитрила - в таких молекулах за кислород или азот можно зацепить кислотой Льюиса, что и повысит электрофильность. А почему мы называем это алкилированием по Фриделю-Крафтсу? Алкилированием - потому что к ароматическому кольцу присоединяется насыщенный атом углерода, а уж что там ещё, нам не важно. Фриделя-Крафтса потому что электрофил активируется кислотой Льюиса. Но ведь это типичная реакция Михаэля, мы на 3 курсе проходили? Да, одновременно это и Михаэль, но иногда в такой реакции Фриделя-Крафтса используют и карбонильные соединения, и имины и другие электрофилы. Поэтому Фридель-Крафтс - более общее название.
А что мы хотим добиться? Конечно, стереоселективности, вещи немыслимой в обычном Фриделе-Крафтсе. Но в замещённых акцепторах Михаэля есть прохиральный атом, и именно тот, который и является электрофильным центром. Игра стоит свеч.
Достижения CH-активации не ограничиваются методами соединения различных углеродных фрагментов, но были открыты и разнообразные и иногда довольно удобные методы введения других групп и заместителей. Особенно важен метод CH-борилирования, ставший невероятно популярным в синтезе из-за удобства и надежности для прямого введения в ароматические кольца борных заместителей далее используемых в кросс-сочетании по Судзуки-Мияуре, и позволивший дотянуться с кросс-сочетанием до самых скрытых мест в больших органических молекулах, для которых невозможно или очень затруднено применение классического кросс-сочетания через введение подходящих уходящих групп.
Метод получения арилборных кислот (в виде пинаконовых эфиров) без необходимости создавать галоген или другую уходящую группу стало важнейшим пополнением и без того огромного набора методов, позволяющих получать борорганические соединения для кросс-сочетания по Судзуке-Мияуре. Метод был разработан в результате впечатляющего штурма проблемы сразу тремя группами Хартвига, Исиямы и Мияуры, и Смита Третьего-го в 2001-2002 г. Все они, работая независимо и ревностно следя за успехами конкурентов, пришли к очень близким выводам,
Реакция идет в присутствии специфического иридиевого катализатора в очень мягких условиях, и весьма легко дает самые разнообразные боронаты из производных бензола и гетероциклических соединений. Реакция отличается необычной региоселективностью и дает преимущественно мета-изомеры из монозамещенных бензола, как донорных, так и акцепторных. В ди- и более замещенных бензолах место борилирования однозначно определяется минимизацией стерических препятствий. Популярность этого метода в синтезе огромна - с помощью комбинации этого борилирования и кросс-сочетания получено огромное количество новых органических соединений.
