Каталитические процесс в практике органического синтеза
Прежде чем двигаться дальше самое время немного подробнее остановиться на катализе. Как уже было и не раз сказано, применение переходных металлов в органическом синтезе – это не обязательно катализ. Но катализ в химии – одна из самых важных областей. “Катализ – это химия будущего” – как в воду глядел из почти столетней давности один из самых ярких представителей российской химии, а по совместительству ещё и отец американской химической промышленности, Владимир Ипатьев. И хотя он имел в виду не совсем то, что мы сейчас изучаем, но трудно не заметить, что без катализа современная органическая химия мертва как ржавый гвоздь – ничего кроме нитробензола она сделать не сможет. Ах, чёрт, и для нитробензола тоже нужен катализ! Да и получить его можно не только старым и не очень добрым нитрованием, а современными методами с использованием комплексов переходных металлов (впрочем, это небольшое преувеличение, в современной промышленности нитробензол продолжают получать нитрованием бензола, только очень тщательно оптимизировав процесс и минимизировав отходы).
Что интересует исследователя, занимающегося разработкой каталитических методов и протоколов? И почему вообще нужно их разрабатывать после того как, скажем, Судзуки и Мияура опубликовали свою основополагающую статью?
Ответ достаточно прост: человек, а химик это человек, сомненья в этом нет – всегда делает только то, что приносит какой-то результат. Когда мы говорим о катализе в органическом синтезе, результат – это улучшение. Видимо, оригинальный метод из статьи основоположников далёк от идеала, и его можно улучшить, и тогда этим стоит заниматься. С точки зрения органического синтеза, улучшить – значит повысить выходы, сделать метод более удобным и робастным. Это словечко из матстатистики очень удобно означает малую чувствительность ко всяким косякам и ошибкам – хороший метод должен быть снисходителен к недостатку опыта экспериментатора и не сходить с рельсов просто от того, что его выполняет не Боб Вудвард и не Самуил Данишефски, и не другие легендарные синтетики недавнего и более далёкого прошлого. Более селективным. Ну и в современном контексте придётся еще попробовать пройти экспертизу Греты Тундберг – постараться убедить, что выполнение синтеза по данной методике не приведёт к увеличению пластмассового острова в океане и не приблизит разогревание планеты на 5 градусов. В наше время это называется “зелёной химией” и считается почти обязательным.
А что это значит с точки зрения катализа? В принципе то же самое, только в специфических терминах каталитических процессов. Мы не будем рассматривать тонкости кинетики каталитических реакций и тому подобные сложности, которые при желании можно изучить в специальных курсах. Нас будут интересовать простые и очень доступные характеристики каталитических процессов, которые можно даже не измерять специально, а просто прикинуть из данных в методике – длительности реакции, количеств реагентов и катализатора, выхода продуктов. Эти характеристики, если их применять с пониманием того, что они собственно говорят, дают неплохое представление о сравнительных возможностях разных методов. И они же очень часто используются для попыток манипуляции – неразборчивый читатель “клюёт” на красивые цифры и получает совершенно неадекватное представление о том, что собственно сделано в очередной работе с громким заголовком. В современной химии, увы, броские заголовки в научных журналах стали столь же наглы и обманчивы, как в таблоидах о жизни третьесортных звёзд. Если не научиться в этом разбираться, можно решить, что все проблемы человечества уже решены и перерешены, от отчаяния бросить химию и податься в биндюжники. Не нужно бросать химию от отчаяния – в химии ещё полно нерешённых задач, их ненамного меньше, а точнее гораздо больше, чем десять, пятьдесят, сто лет назад.
Кросс-сочетание и многие (но не все!) другие процессы с участием комплексов переходных металлов являются каталитическими: комплекс переходного металла добавляют в реакционную смесь в количествах, меньших, чем загрузки основных реагентов. Насколько меньших? Формально, даже 99% от загрузки (от стехиометрии) можно считать каталитическим количеством. Но это типичный пример избыточной формализации, которую не терпит химия, наука о реальных, а не воображаемых процессах.
Любой каталитический процесс можно представить в виде каталитического цикла - последовательности стадий механизма, изображаемых относительно катализатора и интермедиатов, образуемых с его участием. Настоящим признаком каталитического процесса является способность катализатора осуществить минимум два каталитических цикла, то есть образовать минимум в два раза больше продукта, чем использовано катализатора. Понятно, что при количественном выходе продукта мы должны быть способны выполнить реакцию максимум при 50%-ном от стехиометрии количестве катализатора.
Второй важный критерий - комплекс металла не входит в стехиометрическое уравнение реакции, используемое для расчета загрузок реагентов и выхода продукта.
Но, и этот расчёт не учитывает то, что в реакцию редко вводится истинный катализатор . Вместо него в реакцию вводится более удобная и устойчивая форма - пред-катализатор. И мы должны учитывать то, что реакция или равновесие, в котором из пред-катализатора образуется катализатор не обязана быть 100%-но эффективной. Поэтому, каталитической может быть реакция с загрузкой пред-катализатора даже существенно превышающей стехиометрию. Разберёмся в этом парадоксе дальше.
В кросс-сочетании палладиевые катализаторы обычно используют фосфиновые лиганды. Но не всегда – есть немалое количество методов, в которых фосфин не используется. Как они работают, и какое отношение к этому имеют модные нано-частицы металла посмотрим в следующем разделе.
Фосфиновые лиганды требуются для удержания палладия в состоянии Pd(0). Но если окислительное присоединение является достаточно быстрой реакцией, Pd(0) может успевать реагировать, и тогда возможно фосфиновые лиганды и не понадобятся - ведь в остальных стадиях классического кросс-сочетания никакой активной роди у них нет. Действительно, в реакциях самых реакционноспособных субстратов - иодпроизводных и бромпроизводных с акцепторными заместителями - работают каталитические системы с обычными солями палладия (ацетатом, хлоридом и т.п.). Особенно характерно это для реакции Судзуки-Мияуры. Такой вариант катализа принято называть бесфосфиновым. В ранней литературе встречалось еще слово "безлигандный", но это очевидно неадекватное описание - у переходного металла в растворе всегда есть лиганды.
Классические реакции с участием фосфиновых комплексов намного более универсальны, работают с большинством субстратов, как более, так и менее активных. Но в таких реакциях редко бывают высокие величины TON.
Бесфосфиновые системы пригодны только для самых активных субстратов. Достоинством этих систем является существенно меньшая цена и весьма высокие величины TON. Рекордные величины TON получены именно для бесфосфиновых систем.
Спор фосфинового и бесфосфинового катализа длился почти три десятилетия и в качестве побочного эффекта привёл к гораздо более глубокому пониманию механизма работы каталитической системы в палладий-катализируемом кросс-сочетании и ещё нескольких родственных реакциях, прежде всего реакции Мидзороки-Хека.
Современная органическая химия устроена так, что разрабатывая новый метод или протокол, исследователи часто имеют в виду не только лабораторное, но и более крупномасштабное применение. В наше время в разных областях используется огромное количество органических соединений, поэтому органический синтез всегда явно или неявно подразумевает возможность масштабирования метода, чтобы получить килограммы или даже тонны желаемого продукта. И когда мы начинаем обдумывать такие перспективы, приходится учитывать и экономические характеристики метода. Получить можно почти любое органическое соединение, но сколько это будет стоить?! И в статье расходов очень серьёзное место всегда будут занимать катализаторы. Поэтому так важны исследования возможности удешевления процесса за счёт более рационального использования катализатора.
В органическом синтезе главной задачей является получение желаемого продукта с высоким выходом и селективностью. Если эта цель достигнута с помощью каталитического процесса, дальше желательно усовершенствовать процесс так, чтобы эта цель достигалась с наибольшей каталитической эффективностью - максимумом выхода (без потери уже достигнутого качества) на единицу загрузки пред-катализатора. Безусловно, имеет значение и затраты на получение самого катализатора, и когда сравнивают эффективности двух разных каталитических систем, это тоже имеют в виду. Каталитическая эффективность - это тот же TON (число каталитических циклов неразрывно связано с способностью единицы количества катализатора произвести побольше продукта). Следовательно, лозунг настоящего момента - выше TON!
TON можно увеличить двумя способами. Один - кропотливой работой над новыми катализаторами, над увеличением TON в каждом процессе. Этим занимаются все, кто работает в области катализа, но выше головы не прыгнешь, и каждое исследование упирается в потолок возможностей.
Есть и второй путь - рециклизация, многократное использование катализатора. В принципе, нет никакой разницы, достигаем ли мы желаемой величины TON в одном процессе, или в нескольких повторяющихся процессах с одной партией катализатора, каждый раз возвращаемой в новый цикл.
