Выбор раздела

EA

Профессор Чжоу Цяньгуй из Уханьского университета предложил полезное расширение реакции Кателлани. Из Уханьского? – что-то знакомое… Да, это именно тот город, из которого в конце 2019 года пошёл ковид, убивший на планете миллионы людей. И в нашей стране не меньше миллиона. Мы уже забыли, впрочем, у нас уже другая напасть, уже вполне рукотворная дурь продолжает дело ковида – убивает, множит на ноль планы и надежды. Так живём. А Ухань – это очень большой и современный китайский город. Ковидная история нарисовала нам этот город, как такую экзотическую восточную дыру на краю света, где можно отведать пресловутый супчик из летучих мышей, закусив ножкой копчёного в специях панголина. Но это крупный научный центр, недаром там и оказался этот институт вирусологии, из лабораторий которого почти наверняка случайно и утек этот вполне природный вирус, видимо, просто не казавшийся тамошним ученым ничем особенно опасным, поэтому и работали с ним без особенного пиетета по не самым строгим протоколам биобезопасности. И еще там есть большой университет, в котором и работает профессор Чжоу Цяньгуй и его многочисленные сотрудники и студенты над весьма головоломными синтезами природных соединений.

Профессор Чжоу положил глаз на каскад Кателлани. Как я уже не раз говорил, каскад, обнаруженной Мартой Кателлани из восхитительного по красоте и особой стильности итальянского города Парма довольно давно, ещё в прошлом веке, поначалу казался занятной безделицей, каким-то невероятным стечением молекулярных капризов – уж больно ладно там прыгают молекулы, прямо как маленькие обезьянки, так и кажется, что они не просто так прыгают, а там, где нужно, хитроумная сеньора Марта развесила молекулярные бананы, вот они, обезьянки, то есть молекулы и прыгают. Но профессоресса (именно так – этот феминитив идет как раз из итальянского, где такое слово возникло вполне естественно, итальянский язык вообще горазд на феминитивы) Кателлани оказалась упорной исследовательницей и сначала сама хорошо изучила реакцию, показав, что она имеет вполне общий характер и является не курьёзом, а важным методом синтеза. И за ней понемногу каскад стали использовать другие исследователи, а затем и настоящие синтетики, и так этот виртуозный каскад стал модным – слава его растёт вместе с количеством задач, которые удалось с его помощью решить.

В каскаде Кателлани несколько изюмин. Первая – использование каркасного олефина с фиксированной геометрией, норборнена, который обратимо вступает в карбопалладирование. Вторая – образование палладацикла с участием интермедиата карбопалладирование – это был один из первых каскадов, включавший стадию CH-активации. И третья – самя крупная и сладкая – уникальная способность палладия в этом палладацикле дальше увеличивать степень окисления, окислительно присоединяя алкильные галогенпроизводные. Сразу за такой вылазкой в степень окисления Pd(4+) следует восстановительное элиминирование, и каскад начинает стремительно разворачиваться в обратную сторону, норборнен летит в сторону, больше не нужен – и можно закончить каскад любой палладиевой реакцией, хоть тем же Хеком. Чжоу и сотрудники решили попробовать использовать в каскаде Кателлани эпоксиды вместо галогенпроизводных (H.-G. Cheng, C. Wu, H. Chen, R. Chen, G. Qian, Z. Geng, Q. Wei, Y. Xia, J. Zhang, Y. Zhang, Q. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3444 – 3448). Мы на 3-м курсе, изучая органику, проникаемся идеей, что эпоксиды это отличные субстраты для нуклеофильного замещения, даже намного лучше галогенпроизводных. Поэтому есть соблазн фыркнуть и сказать что-то типа, эх, эти китайцы изобретают велосипед, ежу понятно, что разницы нет. Едят ли китайцы ежей, я не в курсе, нам вообще с года появления ковида кажется, что китайцы едят вообще всё, а поскольку вирус, по всей видимости, утёк не с рынка и тарелки летучемышиного бульона, а из лаборатории и безалаберного лаборанта, нам не должно быть никакого дела до того, что у них там считается деликатесом. Но дело не в этом, а в том, что во-первых, нам на 3-м курсе немного насвистели – только немного, поэтому не стоит возмущаться, некоторые упрощения в учении неизбежны и несмертельны – эпоксиды, на самом деле, не самые простые субстраты для SN2, в большинстве случаев их надо активировать кислотами Льюиса и это в каждом случае отдельная задача, как совместить кислоты Льюиса и нуклеофилы. А во-вторых, окислительное присоединение это реакция, похожая на нуклеофильное замещение, но ни разу не идентичная ему – у этих типов реакции свои закономерности. Палладий не очень любит окислительно присоединять связи C-O любых типов, и единственным типом кислородных электрофилов, без капризов угодных палладию, являются трифлаты. Реакции эпоксидов в палладиевом катализе, мягко говоря, не очень распространены. Так что идея профессора Чжоу не такая тривиальная. Недаром получившуюся статью опубликовали в самом гламурном химическом журнале на свете, признав, что это не простое и очевидное расширение известной методологии, а значительное достижение, открывающее большие новые возможности в синтезе.

Представим однако – у Чжоу все получилось, а мы отлично знаем, что это значит в этой химии: это значит, что удалось подобрать каталитическую систему, правильный анциллярный лиганд и другие компоненты. Разрисуем просто каскад Кателлани, взяв эпоксид вместо галогенпроизводного. Получится то же самое, хотя мы учтем специфику субстрата, нарисовав хелатные формы интермедиатов – но иодид всё равно займет свое место у палладия, потому что палладий намного больше любит этот лиганд. Остальное всё то же самое, отсылаю вас к обсуждению каскада Кателлани в одной из лекций, в последней по CH-активации. Но, у каскада Кателлани есть вариативная часть – завершение. Здесь выбрали реакцию Хека с олефином. Реакцию Хека не так часто берут как завершение каскада Кателлани, потому что тогда возникает проблема в самом начале – выбор олефина для карбопалладирования, норборнен или то, что должно завершать каскад. Мы ведь твердо знаем, что все реагенты для каскада сразу находятся в реакционной смеси – мы же не можем пока использовать мечту одного большого учёного – специальный мелкоскоп для молекул, с помощью которого можно будет подглядывать зя механизмами реакций – вот с помощью этой штуки мы могли бы следить за работой каскада, держа наготове второй олефин: вторая стадия, третья стадия, приготовиться! вот, норборнен отходит – впускаем! Вот когда будет эта машина, вроде обещали лет через 10, тогда реакции будем делать как настоящие инженеры молекулярных душ. А пока – валим все в колбу, разводим огонь и помешиваем большой столовой ложкой, надеясь, что молекулы как-то сами между собой разберутся. Здесь Чжоу рискнул – олефин сразу в смеси, и тогда если олефин имеет электроноакцепторный заместитель, то в самом конце возникает совершенно неизбежная перспектива – присоединение кислородного нуклеофила к образовавшемуся олефину по Михаэлю, тем более что это выгодный, внутримолекулярный Михаэль с образованием 6-членного цикла. Чжоу называет это шикарно окса-Михаэлем. Ума не приложу, почему окса, а не окси, и зачем такая помпа – в реакции Михаэля мы на 3 курсе с удовольствием используем и кислородные, и азотные, и серные нуклеофилы и не называем это окси-, аза-, тио- и т.п. Михаэлем, хотя могли бы, но не было смысла попусту суетиться – терминология не должна быть избыточной и вводиться по прихоти. Но это мелочь. А вот что нам точно не понравится, это то, что китайцы называли этот процесс каскадом Кателлани-Михаэль. Мы в каскадах разобрались намного лучше, и отлично понимаем, что каскад завершается в конце Кателлани – в этом месте заканчивается каталитический цикл и палладий заходит на новый, ему уже нет никакого дела, что дальше получится из продукта завершения каскада. Реакция Михаэля просто следует за этим. Это отдельная реакция. Если олефин не содержит акцептора, то реакция закончится без Михаэля. И если статью прочитать внимательно, видно, что даже в случае акцепторных олефинов продукт каскада Кателлани обычно сам собой не циклизуется. Просто не хватает основания – ведь мы немного забываем, что на одной из стадии произошла CH-активация, атака по незамещённому ароматическом положению с образованием палладацикла и еще эквивалента протонной кислоты. А это значит, что для полного завершения с циклизацией нам потребуется еще один эквивалент основания – первый уже ушёл на регенерацию палладия из гидрида. А в реакцию не кладут основание в таком количестве – в основной методике основность там вообще берется из одного источника – этой соли норборненовой кислоты, которая еще и берется в каталитическом количестве. Это тоже явный косяк.

И вот здесь начинается то, что приходится называть “китайской химией” – полный туман в том, что касается выбора реакционной системы. Ведь мы хотим знать, что конкретно позволило расширить диапазон применения каскада Кателлани на эпоксиды. Это же и есть достижение именно этих исследователей, за которое они были удостоены публикации в гламурном хиршеносном журнале. Ну и что мы узнаем? Обычно для таких вещей используется оптимизация – исследователи варьируют состав смеси и шаг за шагом приближаются к лучшему из возможного, при этом не забывая про такие вещи как экономичность, доступность, удобство и т.п. Что видим здесь: нам сразу дают окончательный состав, но для убедительности дают короткую таблицу оптимизации, половина которой – совершенно бессмысленные опыты, типа, а что будет, если вовсе без палладия – ничего? Как интересно! А если субстрат не положить? Не работает? Кто бы мог подумать! Но между делом используют обычную систему с трифенилфосфином – и получают отличный выход в 83%. А вот если взять XPhos, то выход будет 92% – на 9% больше. Серьёзно? Замена общедоступного дешевого трифенилфосфина патентованныс дорогущим и тяжёлым лигандом Бачуолда (в случае применения синтеза для производства хищнику Бачуолду придется платить роялти) дает выгоду в 9%, при кратно больших расходах. А ведь в этом лиганде и мог быть скрыт секрет – он очень донорный и мог настолько увеличить нуклеофильность палладия даже не в низшей степени окисления, что мог бы вызвать окислительное присоединение к связи C-O. Но – трифенилфосфин работает только маргинально хуже (и это один опыт, хотя в случае такой малой разницы лучше было бы изучить различие активности двух лигандов подробнее), значит не в донорности лиганда дело.

Но это еще не всё. Там же сказано, что можно взять норборнен и ацетат (правда цезия, но никто даже не попробовал другой катион, тот же тетрабутиламмоний) и все получится. Но вместо этого можно взять карбоксильное производное норборнена в виде соли – то есть совместить норборнен и ацетат в одном флаконе. Увы, они забыли, что в каскаде Кателлани норборнена берут меньше стехиометрии, а основание в Хеке нужно минимум стехиометрическое – но результаты у них получились одинаковые, из чего делается вывод, что лучше взять эту норборненовую кислоту в виде соли (где? и как насчет стехиометрии?), а не общедоступный норборнен. Я ещё раз подчеркну этот момент, потому что это важно и поучительно. Вот стехиометрия каскада Кателлани в самом общем виде.

Вот они эти два протона, которые надо забирать двумя эквивалентами основания. Если основания нет, реакция просто глохнет. В данном случае, когда используется эпоксид вместо галогенпроизводного, один протон может связываться образующейся гидроксильной группой – эта ситуация очень похоже на то, что мы видели в аллильном замещении с использованием карбонатов в качестве аллильных субстратов – уходящая группа съедает протон. Получается, что реакция, описанная у Чжоу должна иметь один эквивалент основания. Эта соль норборненкарбоновой кислоты, которую используют вместо норборнена, может служить таким основанием, но тогда ее нужен минимум эквивалент, но в статье, описывающей метод, ее берут меньше. К тому же, не вполне понятно, насколько эта соль эффективна, о чём ниже.

И вот синтез, взятый для задания, использующий именно систему разработанную в уже разобранной статье Чжоу и сотрудников. Видим эту каталитическую систему, и то, что Михаэля делают только добавив в конце более сильное основание. Видим и то, что один косяк до сих пор не исправлен – в каскаде Кателлани с завершением Хеком нужно два эквивалента основания – один на ароматический протон, второй на регенерацию палладия из гидрида. Как мы разобрались, один протон может съедать кислород из эпоксида, но второй приходится отнести на счет этой соли производного норборнена – ее пришлось взять целый эквивалент, как утверждают авторы, для того чтобы подавить просто реакцию Хека в обход каскада. Но на самом деле это тот самый эквивалент, которого не хватало в исходной работе. В этом месте правда возникает вопрос – а хватает ли основности карбоксилата для обслуживания реакции Хека. Это весьма непростой вопрос. В Хеке используют ацетат натрия, и даже считают это основание очень хорошим, но по другой причине – это можно было бы когда-нибудь рассмотреть отдельно, но очень важные исследования Ани Жютан и Кристиана Аматоре показали, что ацетат-ион в бесфосфиновых реакциях активирует нульвалентный палладий, а регенерация палладиевого катализатора из гидрида требует большей основности, но в присутствии избытка ацетат-иона регенерация возможна. Это очень популярный протокол простой реакции Мидзороки-Хека для иодпроизводных – комбинация ацетата палладия и ацетата натрия в полярном растворителе типа ДМФА. А в рассматриваемой реакции, скорее всего, в реакции всё же не хватает основания – один эквивален это ровно половина от необходимого, и с таким количеством выход должен был бы быть е более 50%. Или нет? Нет – потому что еще один последний цикл мог не дойти до конца и зависнуть на регенерации – и при загрузке в 15 моль% это как раз ещё эти самые 15% – итого 65%. Ой, а у них получилось 67%! Совпадение? Не думаю. Скажем мы, невольно процитировав одного мерзавца, чего делать не стоило бы. Итого, мы имеем TON в четыре полных цикла. TOF тут оценивать бесполезно, так как никто не пытался контролировать ход реакции – поставили на 12 часов, что, как мы догадываемся, означает на ночь.

Последнее, на что можно обратить внимание – в реакции с эпоксидами возникает новый стереоцентр. Но реакция Кателлани не энантиоселективна, поэтому конфигурация этого центра не определена. В даном синтезе с этим разобрались позже и очень остроумно, создав сразу относительную конфигурацию сразу трёх стереоцентров, но это уже не наше дело, потому что там обошлось без переходных металлов.

EB

Еще один синтез метаболита из цефалотаксуса – цефанолида. Это очень популярная цель для синтеза, каждый год предлагают новые подходы, что говорит о том, что эти соединения очень перспективны в медицине, и идёт поиск не просто синтеза, а практичного синтеза, который можно реализовать в промышленных масштабах на десятки или даже сотни килограмм.

В этой работе китайского синтетика Жао Юмина и сотрудников строили систему не так как афроамериканский профессор Сарпонг – одним ударом три кольца, а понемногу, по принципу тише едешь дальше будешь. Но всё же и здесь решили применить каскад для построения одного кольца, но такого, которое стягивает все остальные в конечную структуру. И захотелось авторам не просто каскада, а каскада с завершением стадией CH-активации, так как это модно, атом-экономично и вообще повышает самооценку. К тому же есть шанс сделать второе кольцо. Стадии такого типа только на бумаге выглядят очевидными, а в реальной жизни чаще проваливаются, чем получаются. Китайцы подошли к делу обстоятельно и решили изучить задуманный каскад не на одном примере сразу для синтеза, а на целой серии моделей. Надо сказать, что модели они выбрали довольно неудачные, и в большинстве случаев не получили желаемый каскад, причем это можно было бы довольно легко предсказать. Структура, предложенная для квеста как раз среди тех, которые не получились. Разберёмся почему, и это даст нам весьма полезное представление о том, почему иногда нарушается священная скрепа палладиевых каскадов – представление о незыблемой син-стереоспецифичности карбопалладирования и бета-гидридного элиминирования, а на этом и стоят почти все каскады, приводимые в действие карбопалладированием.

Замысел каскада был прост – прошиваем карбопалладированием заготовку и в конце палладий возьмет карбонил и закроет пятичленный цикл внутримолекулярным палладированием донорного ароматического кольца, с очевидным завершением восстановительным элиминированием. Вот так:

Замысел хорош. Палладию некуда вроде бы деваться после карбопалладирования – ведь стереохимия запрещает бета-гидридное элиминирование если элиминирующиеся атомы не син. Но что-то пошло не так, и почему-то не запретила. Что такое, неужели требование син-стереохимии не всегда соблюдается! Это было бы катастрофой. Не дали ли ей, стереохимии, взятку? Не вышло ли распоряжение вышестоящего начальника о необходимости срочного элиминирования в сложившейся непростой политической обстановке?? Но сохраняем спокойствие, карбопалладирование и гидридное элиминирование не берут взяток и плевать хотели на начальников всех мыслимых рангов, они никогда никого не подводили и не подвели бы здесь, но, оказывается, палладийорганика не всегда сохраняет стереохимическую конфигурацию – иногда происходит эпимеризация и возникает путь выхода из реакции – или обычная реакция Хека или небольшое от неё отклонение. Напомню, что эпимеризацией называют, по аналогии с химией углеводов, откуда это слово и происходит, обращение конфигурации одного стерецентра при сохранении конфигурации всех остальных стереоэлементов, при эпимеризации один диастереомер переходит в другой.

В этом случае, скорее всего вмешалась так называемая металлотропия. Это хорошо понятное явление, очень похожее на обычную таутомерию кетон-енол, перемещение протона (прототропизм или прототропную таутомерию). Многие металлы способны на такое же смешение, и оно тоже обратимо, и по аналогии называется металлотропией. Механизм, конечно, другой. Прототропная таутомерия происходит не сама по себе, а с помощью переносчиков протона – кислот и оснований Бренстеда-Лоури. Металл переезжает с места на место сам, просто через бидентатное связывание, с перемещением между координационными центрами, для этого даже не нужны никакие посредники. Для палладия это явление хорошо известно, оно проявляется во множестве реакций.

У этого явления может быть два следствия – из-за обратимости реакции палладий может переползать на другую сторону, то есть нарушать стереоспецифический результат карбопалладирования. И второе – в О-еноляте связь палладий-кислород весьма лабильна и легко подвергается протолизу – не всегда можно избежать малых примесей чего-нибудь протонного, той же воды. Вот именно это, видимо, и произошло в разбираемом исследовании вместо ожидавшегося каскада. Основным продуктом оказался продукт гидридного элиминирования из эпимеризованной формы палладий-органического интермедиата, а подобным – результат протолиза. Карбонилирование вообще не состоялось, и это вполне ожидаемо: реакцию вели без повышенного давления CO и при повышенной температуре, растворимость газа в этих условиях мала и скорость миграционного внедрения тоже мала, так что эпимеризация с ней успешно конкурирует. Можно было бы что-то ждать, если бы реакцию вели при небольшом давлении в 5-10 атм хотя бы – это несложно и делается в обычной лаборатории без особых предосторожностей. Но раз не захотели, значит не захотели. 

Китайские исследователи на этом не успокоились и решили попробовать в деле еще более очевидные варианты досрочного завершения каскада. Взяв спирт с таким расположением гидроксила, что палладию прямо подсовывают син-гидрид, они убедились в том, что да, гидридное элиминироавние – страшная сила и прорваться через него, не имея специальных лигандов не получится.Я не знаю, думали ли они на тему специальных лигандов, но в каскадах их обычно не используют, а берут старый добрый трифенилфосфин. Почему не используют понятно, во-вервых, они громоздкие, а в длинных каскадах палладию приходится скакать с места на место как угорелому, и иметь в этот момент на горбу какую-нибудь чудную раскоряку всё равно, что отправиться на приятную вечернюю прогулку по набережной, прихватив с собой кухонный шкаф. Во-вторых, и это даже важнее, специальные анциллярные лиганды всегда выполняют какую-то специальную роль, они не универсальны, они очень хорошо делают только что-то одно. А все остальное вообще не делают. С хорошей долей вероятности задуманный каскад закончится намного раньше замысла. Трифенилфосфин же делает все, он может участвовать практически во всех мыслимых реакциях, из которых состоят каскады, участововать кое-как, но хоть так, появляется шанс допдыть до конца. Ну вот и у китайцев тоже самая обычная каталитическая система с трифенилфосфином, и она работает ровно так, как и должна – встретили син-гидрид, оторвали. Зачем нужно было городить эти субстраты и убеждаться в очевидном, право, понять непросто. Тем более, что отдельно еще и силилированный субстрат попробовали – с тем же результатом. Видимо, параллельно еще и происходило обучение китайского аспиранта. Профессор сказал – возьми такой-то субстрат (а это надо было еще синтезировать отдельно, тоже полезно для обучения приемам синтеза) – получишь вместо каскада вот такой кетон (олефин и т.д.). Аспирант не  выходил из лаборатории три месяца и предсказание профессора сбылось! Наш профессор великий ученый – он умеет предсказывать будущее – решает аспирант и проникается великим почтением. Другого объяснения очевидно бессмысленной работы придумать трудно.

Ну и когда наигрались с бесполезными субстратами и научили младших работать, взяли настоящий субстрат, действительно заготовку для цефанолида – мы ее тут же узнаем по другим заданиям, где синтезировали ту же систему – там бициклический фрагмент, и после карбопалладирования никакого гидридного элиминирования быть не может – не может получиться олефин с двойной связью в голове моста, это запрещено по правилу Бредта, потому что иначе пришлось бы представить себе неплоский олефин, а это сопряжено с огромными напряжениями. И все проходит отлично. Внутримолекулярное палладирование с образованием палладацикла, скорее всего, происходит по знакомому нам механизму CMD – согласованного металлирования-депротонирования, в роли внутримолекулярного основания, скорее всего, высткпает карбонат, присутствующий в реакции в виде нерастворимого в растворитете реакции, толуоле, карбоната калия. В этом тоже можно усмотреть нелостаток планирования реакции – обычно дя этой цели используют растворимые карбоксилаты. Но в данном случае, видимо, кольца сближены и деваться некуда, если нет спасительных побочных реакций, а в этом случае нет. Каскад окислительное присоединение – карбопалладирование – карбонилирование – CH-металлирование.

EC

Каскад строит два новых цикла с региоселективным встраиванием дизамещённого ацетилена. Работа известного искусника палладиевых каскадов, особенно для синтеза гетероциклов, канадского химика Марка Лаутенса с сотрудниками. Это настоящий каскад, единый каталитический цикл с передачей реакционного центра от стадий к стадии. Каскад включает стадии карбопалладирования, внтури и межмолекулярную, и стадию внутримолекулярного арилирования по CH-связи. Именно потребности этой стадии определяет выбор каталитической системы. Во-первых, необычный лиганд – это хорошо знакомый трис(о-толил)фосфин, но с фторированными метильными группами. Мы обычно не применяем триарилфосфины с акцепторными заместителями, потому что такие лиганды нехороши для окислительного присоединения, где нужна большая донорность для обеспечения достаточной нуклеофильности Pd(0). Но здесь Лаутенс берет иодпроизводное специально чтобы не иметь проблем с окислительным присоединением – арилиодиды присоединяются к любому Pd(0) с любыми лигандами и без них. В этом каскаде нужно обеспечить внутримолекулярное палладирование по ароматической CH-связи, а для этого требуется более электрофильный Pd(2+), и дополнительная активация достигается как раз триарилфосфином с акцепторными группами. Заодно тот же фосфин поможет восстановительному элиминированию в конце.

Чтобы понять загрузку предкатализатора, придется залезть в supplementary meterial к статье и посмотреть методику. Там написано, что загружали 4.6 мг Pd2(dba)3 и это 0.005 ммоль. Считаем и получаем, что это так и есть, и это количество положено на 0.2 ммоль субстрата (ацетилен берут в небольшом избытке, поэтому считаем по иодпроизводному). Итого, загрузка палладиевого комплекса 0.005/0.2 = 0.025 и именно это, 2.5 моль% и указано в методике как загрузка катализатора. Увы, как видим, даже такой маститый палладист как Лаутенс делает ошибку – загрузку надо считать на палладий, а в комплексе два атома палладия, поэтому 2.5 моль% комплекса соответствуют 5 моль% палладия – палладия в смеси в два раза больше указанного. Ай-яй-яй, как не стыдно, число TON в реальности в два раза меньше того, что получится, если просто взять загрузку палладия по схеме реакции в статье. Давайте еще проверим по лиганду: методика указывает 0.02 ммоль или 10 моль%. Вопрос к Лаутенсу – если палладия и правда 2.5 моль% зачем 4 эквивалента фосфина? Такой избыток используют крайне редко, тем более что стерически объёмистый лиганд даже в теории не дает комплекс с 4 лигандами. На самом деле, по палладию лиганда не 4, а 2 эквивалента, что очень разумно. Всё сошлось.

Вот схема реакции с реальными загрузками. Поскольку выход почти количественный, TON оказывается около 20, все это за 16 часов, следовательно TOF приблизительно один цикл в час, 1 час-1. Это вполне адекватная точность для этих оценочных параметров.

Разберём каталитический цикл. Начинаем с окислительного присоединения, очень лёгкого по связи C-I. Образующийся интермедиат готов для карбопалладирования по близкой двойной связи с режиме экзо-триг, получающийся интермедиат не может закончить цикл бета-гидридным элиминированием, там нет водорода для этого, и вынужден ждать, когда ему подсунут ещё что-то. Заодно понимаем, зачем там эта метильная группа и почему надо было обязательно брать метакриловый, а не акриловый амид. На этой стадии образуется четвертичный стереогенный углерод и можно было бы ожидать энантиоселективности, но источника хиральности нет ни в субстрате, ни в катализаторе, поэтому наводить хиральность нечем и продукт получется рацемическим, и так и остается до конца синтеза. Скорее всего, всем плевать на этот метил, которы торчит в совершенно никому не нужном месте и просто блокирует нежелательную побочную реакцию. Но увидеть стереогенный центр можно отлично в ЯМР – протоны соседней метиленовой группы диастереотопны и имеют разные хим. сдвиги.
Дальше организуется стадия CH-активации, подробнее рассмотренная ниже. Палладациклу дальше дают дизамещённый ацетилен для еще одного карбопалладирования – и это именно оно – син-способом к тройной связи приоединяется палладий и один из его лигандов (на схеме помечен красной точкой), и какая разница, что и то и другое уже было циклом. Лаутенс называет реакцию внедрением ацетилена в цикл – имеет право, но мы, не менее маститые знатоки химии палладия, тоже имеем право на плодить новых терминов там, где отлично работает уже известный. Всё – палладий оглядывает окрестности, не находит новых лигандов и реакционных центров и огорчённо вылетает вон в обычном восстановительном элиминировании, чтобы попробовать себя в новом обороте цикла. До поры до времени это получается. Почему Лаутенс не пробует уменьшить загрузку предкатализатора и экономить палладий. Ну, во-первых, Канада. Во-вторых, реакция непростая и небыстрая, хочется получить результат и за какое-то разумное время, поэтому проще взять побольше палладия. Да и хорошо известно, что когда паллдаия мало и циклов пытаются сделать побольше, нередко случаются побочные реакции, снижается селективность и всё прочее. В общем, 20 циклов – уже хорошо.

Основная стадия – активация CH-связи через внутримолекулярное направленное палладирование. Как мы помним из лекции про CH-активацию, эта реакция имеет согласованный механизм, который называется CMD – concerted metalation-deprotonation, и для этой реакции нужны две вещи, одна обязательная, другая желаьельная. Обязательная – наличие лиганда на металле, который способен внутримолекулярно снимать протон, открывая дорогу металлу, и такой металл почти всегда – карбоксилат, от самого банального ацетата до немного или намного более сложных карбоксилатов. Подбор этих карбоксилатов осуществлялся пионерами этого метода чисто экспериментально, и через некоторое время устаканился до нескольких самых популярных, одним из которых стал триметилацетат, он же пивалоат, вот откуда это Piv, и это не пивасик, как некоторые могли подумать, но нам никто не запрещает его так называть. У Лаутенса была задача – сначала ему нужен был иодид, чтобы легче окислительно присоединялось и входило в каскад, но дальше иодид совершенно не годился, птому что никакого палладирования не произошло бы – иодид сильно снижает электрофильность и не помогает сносить протон. И вот в смесь добавляют этот самый пивасик в виде цезиевой соли. Вот это самый тяжёлый вопрос – зачем им цезий здесь. Понятно, что Канада – страна богатая, и надо это показывать, но всё же. Цезиевый противоион обычно берут, когда нужно как можно сильнее освободить анион – это такая разновидность агентов фазового переноса, крупный катион, не такой крупный как тетраалкиламмоний, но тоже ничего, часто работает. Здесь мы можем предположить, что нужно выбить иодид из координационной сферы палладия, а палладий вообще-то иодид любит, он мягкий, и палладий(2+) тоже довольно мягкий, они мягкие. А кислородные лиганды палладий любит только если они могут хелатно за металл зацепиться. Карбоксилаты могут, но здесь у палладия уже есть не самый маленький фосфин и органический лиганд – в принципе два места есть, с некоторой давкой, поэтому возможно, что хелат получается гемилабильный. Поэтому и надо хотя бы увеличить нуклеофильность карбоксилата, двумя способами – и тем, что взят триметилацетат, и тем что использована цезиевая соль, максимально освобождающая анион в растворе. Так или иначе, в химии главное эксперимент, сомнения все хороши до того как работа сделана, – и если получилось вопреки сомнениям, тем хуже для сомнений. Реакция эта наверняка туговата, и не исключено, что именно она тормозит весь цикл – выпихивать иодит из сферы палладия удаётся с трудом и на ненбольшую глубину, так что работает толлько малая часть палладия в цикле.  И даже большого избытка не понадобилось – всего 20%, что неплохо, потому что даже в Канаде расходы на цезиевую соль нельзя назвать совсем пустяковыми. Второй фактор – направленность, сближенность маталла и CH-связи здесь обеспечена просто тем, что в реакцию уже вступает палладийевый комплекс в той жемолекле. Итого, CMD-палладирование даёт палладацикл, который дальше и будет ловить ацетилен и внедрять его, встраивая в палладацикл.

Итак, цикл разобрали, все части каскада нашли и убедились, что ничего необычного не происходит и ни одна стдия не требует обозначения XZ, и без того наполовину дискредитированного. Цикл состоит из последовательности

OA – PdC – DPd – PdC – RE

окислительное присоединение – карбопалладирование – направленное палладирование – карбопалладирование – восстановительное элиминирование

Две последние стадии это, в принципе, просто внутримолекулярный Хек, коль скоро мы хотим любой каскад завершать не элементарной стадией, а полноценной реакцией.

ED

Короткий, но изящный каскад, перекидывающийся с одной стороны циклической системы на другую, и довершающий строительство полициклической системы алкалоида шизозигина, опубликован большой китайской группой исследователей под руководством Жан Миня из Чунцина. Надо сказать, что каскады – штука всегда непредсказуемая. Никто не может гарантировать, пойдёт задуманный каскад, или сломается в самом начале или посредине, и надо обладать немалой синтетической смелостью, чтобы отложить каскад на самый конец длинного синтеза. С другой стороны, если получится, это будет красивый завершающий аккорд, и слово аккорд здесь не столько избитый штамп, сколько вполне осмысленное описание самой сути каскада – отдельные стадии как ноты складываются в целое, и хотя музыкальный аккорд может быть и диссонансным, в химии осуществившийся каскад всегда ласкает органы чувств, правда не те.

Итак, китайцы замыслили каскад и хорошо подготовились. Для понимания принципиальной осуществимости каскада важно понимать стереохимию вовлеченных молекул – реакционные центры должны быть сближены и не иметь стерического экрана вокруг себя. В современной химии прежде чем ломиться в каскад, исследователи или делают расчеты молекулярной, или ренггеноструктурный анализ исходного, и китайцы выбрали именно второе, и так убедились, что замысел имеет шансы на успех. А так, подготовив субстрат авторы долго искали условия реакции, и нашли что ключом к успеху является добавление бромида тетрабутиламмония, и тогда лучшек взять стехиометрическое количество палладия с двукратным количеством трифенилфосфина, реакцию вести в атмосфере CO без избыточного давления (это называется “из груши”), причем оксид углерода подавать не сразу, а после непродолжительного нагревания всех остальных компонентов. Понятно, что ни о каких TON/TOF в стехиметрической реакции речи нет, и нет смысла писать тоф меньше единицы – это заведомая бессмыслица. Тоф вообще всегда должен быть целым числом, это как минимум диктуется приблизительным характером этой оценочной величины.

Суть каскада очень легко читается прямо со структуры. Опять мы видим винильный иод для того, чтобы окислительное присоединение не доставляло проблем, образовавшийся палладиевый комплекс видит рядом с собой двойную связь и смело карбопалладирует её в режиме экзо-триг-циклизации; палладий при этом вылезает с внешней стороны, смотрит вокруг себя и с ужасом понимает, что карбопалладировать больше нечего. К счастью, в растворе есть небольшая концентрация CO (небольшая – потому что при атмоферном давлении CO растворимость этого газа в жидкостях невелика, и это хорошо в данном случае, потому что при большей концентрации CO он стал бы связываться с палладием раньше времени и это могло бы помешать карбопалладированию) и поскольку делать больше всё равно нечего, оно и идет в дело, происходит связывание, миграционное внедрение, а ацильный комплекс расщепляется нуклеофильным азотом с образованием лактамного кольца. Поскольку мы договорились завершать каскады полноценной реакцией, мы все это берем вместе и говорим, что каскад завершился внутримолекулярным аминокарбонилированием. Китайцы не так свободно себя чувствуют в палладиевой химии, поэтому предпочитают называть реакции по факту – получился лактам, значит лактамизация. Итак, каскад:

окислительное присоединение – карбопалладирование – аминокарбонилирование

Теперь немного посмотрим на условия. Взяли стехиометрическое количество палладия – ну и с богами, в таких сложных реакциях никто не парится экономить на палладии – шизозигин им подавай, не до экономии. Но мы посмотрим на это, отметим, что окончательный вариант получился не сразу, но варьировали не так много. И у нас первый вопрос – если вы берете эквивалент ацетата палладия, то как и чем он восстанавливается до Pd(0)? Вот когда берут каталитическое количество эти 1-5 моль% восстанавливаются все, чем ни попадя, и никто на эту тему не беспокоится. Но здесь палладия(2+) пропасть и кто-то должен его восстановить. Не за этим ли крутят смесь без CO 20 минут – очевидно, что там есть фосфин, но фосфин окисляется палладием довольно медленно и для этого нужна вода, а воды здесь нет. И тогда у нас вохникает неловкое предположение, что палладий восстановился – субстратом! Это ведь и вторичный и третичный амин, и то, и другое отлично восстанавливает палладий. То есть, мы подозреваем, что китайцы сами угробили половину своего ценнейшего субстрата на сущую ерунду – палладий восстановили. А что надо было делать? Взять сразу Pd(0), конечно, или dba-комплекс, или Pd(PPh3)4. Последний они даже пробовали, но только в каких-то совершенно идиотских условиях, с всякими заменителями CO, которые почти никогда не работают. Обожглись на этом и стали везде пихать ацетат палладия – может на те два опыта они израсходовали весь тетракис-фосфиновый комплекс. Вот такой почти явный косяк. Я спокойно об этом говорю, потому что знаю хорошо, как важно подумать о том, чем будет в реакции активироваться палладий, и что многие про это вообще забывают подумать. Но чудес не бывает – для окислительного присоединения нужен нульвалентный палладий и его еще нужно создать из Pd(2+). А что же китайцы, такие сложные синтезы делают, а о такой ерунде не подумали? Да, это очень похоже на них. Китайцы создали современную науку всего за 20 лет, – быстренько выучились в Штатах и Англии, построили современные университеты и лаборатории, не пожалели средств, чтобы оборудовать всё как положено в лучших местах, и в результате стали способны решать очень сложные задачи и в синтезе и в других областях. Но одного пока не хватает и взять неоткуда – традиции, того, что называется школой, это когда в этом университете химией занимались поколения, существует традиция и культура мышления. Китайцы серьёзно химией занимаются 20 лет. А японцы семьдесят, индусы сто, американцы сто сорок, русские – все сто восемьдесят, а немцы, англичане, французы, шведы – сильно за двести лет, и все это время существовали школы, знания и опыт передавались в поколениях, и так накопили культуру мышления, даже сами того не замечая. Китайцы тоже это сделают, но немного времени ещё нужно, а пока мы имеем красивые работы с современной химией, и довольно нелепыми косяками из области элементарной химии – нет привычки все время на автомате думать о стехиометрии, как завещали учителя.

Ещё одна фишка – а зачем там тетрабутиламмоний бромид? Судя по статье, именно этот реагент дал наибольший эффект. Это действительно очень важно. Добавление этой четвертичной соли (и других, но эта встречаетсяя чаще всех) называется эффектом Жеффери (по имени француженки с вьетнамскими корнями Тюйе Жеффери, ударение на последнюю и; Вьетнам был колонией Франции, и между этими странами существовали весьма тесные связи) – эта исследовательница в своей жизни опубликовала всего несколько работ, но обнаружив эффект добавления четвертичных аммонийных солей на реакцию Хека, попала в точку, и стала одной из самых цитируемых ученых в этой области, а эффект этот используют в тысячах синтезов. Подробнее мы его как-нибудь отдельно разберём. Важность эффекта в том, что он помогает палладию в реакциях типа Хека досрочно не выпасть бесполезной чернью, и успешно справится с заданием. Объясняют эффект разными способами – и стабилизацией наночастиц палладия, и образованием анионных комплексов палладия, более активных в окислительном присоединении, и замещением иодида в координационной сфере палладия на более лабильный бромид, и так далее. Но главное достоинство эффекта Жеффери в том, что он нивелирует недостатки каталитической системы и дает палладию продержаться дольше, вовлекая его в окислительное присоединение. Очевидно, что вместе с вышесказанным, именно эффект Жеффери вытянул эту не до конца продуманную систему и дал возможность получить результат для отличной статьи в джаксе. Китайцы давно в очень напряженных отношениях с вьетнамцами, две сильно коммунистические страны никак не могут поделить Маркса, однажды даже воевали в совершенно бессмысленной, но страшно кровавой войне без каких-либо результатов – Маркс остался неподелённым. А вот в науке даже заочно соединенные усилия дают отличный результат, вот и урок: make science not war.