Выбор раздела

DB

Очередной пример кросс-сочетания по Судзуки-Мияуре в синтезе очередного лигнана, в этот раз подофиллотоксина из очень занятного растения подофилла,  знаменитого плодами, выглядящими как громадные красные ягоды. Где-то в серединке длинного синтеза к одной части надо присобачить триметоксифенильную группу, и для этого отлично приспособлена реакция Судзуки-Мияуры, для которой можно купить (там, где можно купить) огромный ассортимент готовых бороновых кислот, да и сделать их можно, если денег жалко или не продают.

В этом синтезе в качестве электрофила использовали трифлат, который получили обычным способом из енолизуемого карбонильного соединения, но здесь взяли соединение, которое является β-кетоэфиром (типа ацетоуксусного), которые енолизуются так легко, что хватает триэтиламина в качестве основного катализатора – в этом случае не нужно генерировать енолят и использовать мотные реагенты для получения трифлатов. Как только трифлат готов, его пускают в кросс-сочетание. Катализатор для трифлата специальный не нужен, хватает обычного трифенилфофинового комплекса, который сразу берут нульвалентный, чтобы не связываться с активацией за счет бороновой кислоты. Основание используют слабое, фосфат калия, причем в виде гидрата – в кросс-сочетаниях чаще берут безводный фосфат калия, который неплохо работает в простых органических растворителях, но здесь всё получилось. В Судзуки-Мияуре очень часто берут водно-органические среды, но здесь растворитель безводный и основание слабое – это позволяет не бояться гидролиза трифлата: арилтрифлаты – вещества очень стойкие,в том числе к гидролизу, но винилтрифлаты, тем более в положении, активированном к нуклеофильному замещению (сопряжение двойной связи с карбонилом) более лабильны, и лучше не выпендриваться. Осторожность помогла – выход умиляет, 99%, написать все сто рука дрогнула.

Считаем параметры. При загрузке в 10 моль% всего 10 каталитических циклов – лишний раз убеждаемся, что в сложных синтезах “на крутую статью” никто за рекордами TON не гонится. Реакция заняла 2 часа, TOF – 5 циклов в час, не так плохо.

DI

Очень простой пример применения реакции Стилле в самом простом варианте. Субстратом служит 2-бромпиридин, весьма реакционноспособный, но как и все проиводные пиридина часто доставляющих хлопоты в палладий-катализируемых реакциях, требующий некоторой осторожности в выборе условий. Субстрат, скорее всего, и определил выбор метода – гриньяры здесь не подходят, а борорганика очень часто имеет сложности с пиридинами, потому что азот координируется по секстетному бору и это не помогает реакции. Кроме того, видим открытую спиртовую группу, а это тоже несовместимо с магний и цинк-органикой. Поэтому выбор оловоорганики весьма обоснован.

Есть ли здесь какие-то отклонения от стандартных условий? Да, реакцию Стилле чаще делают не в толуоле, и это единственная реакция кросс-сочетания из большой пятёрки которая предпочитает полярные растворители типа ДМФА, а толуол – это классика для Судзуки-Мияуры. Полярные растворители помогают в Стилле, по-видимому, потому, что галогенид-ионы в таких условиях остаются в растворе и помогают поляризации связи олово-углерод. Но это не всегда необходимо, и в простых случаях растворитель не имеет большого значения. Здесь нельзя не обратить внимания, что реакция была очень медленной и малоэффективной. Выход в 70% для кросс-сочетания маловат, просто на грани позорного. TON всего 14, для простого кросс-сочетания маловато. TOF совсем маленький, 14 циклов за 26 часов при 100 градусах, округлим до одного цикла за 2 часа. Очень медленно. Видимо, это и есть плата за плохой подбор растворителя, но если нико никуда не торопится, толуол проще ДМФА, выделять продукт проще, и если под руками нет свежего чистого ДМФА, то могли просто сэкономить и упростить себе жизнь. Немного смешно выглядит, если учесть, что в статье описан сложный многостадийный синтез, а для такого лаборатории обычно под завязку забиты всем необходимым лучшего качества и отменной свежести. Возможно, просто взяли первоепопавшееся. На этом и согласимся. Иногда в начале синтетических цепочек, когда всего ещё много и вещества простые, люди не парятся с тем, чтобы вытащить максимум. Получили – и хорошо.

Еще один момент. Почему кросс-сочетание, а не, например, Мидзороки-Хек, ведь здесь терминальный алкен, причем очень простой – аллиловый спирт, хоть залейся и стоит три рубля тонна. И оловоорганику получать бы не надо было. Но мы уже говорили, что в Хеке выбор олефинов довольно сильно ограничен. Аллиловый спирт в реакции Хека на самом деле использовали довольно часто, этот олефин отлично исследован, но именно потому, что реагирует он не просто, а в основном с перегруппировкой. Обратимость гидридного элиминирование и блуждание двойной связи мы обсуждали, а здесь даже не нужно несколько шагов, потому что отщесление в сторону гидроксильной группы приводит к енолу альдегида, который тут же вываливается из равновесий. В реальности все это очень зависит от лигандов, часто получаются смеси, но в препаративном смысле реакция малополезна.

DJ

Очень интересный пример искусного применения кросс-сочетания по Негиси, использующий удивительные возможности металлирующих реагентов Кношéля (Кнóхеля) в синтезе очередного метаболита очередной морской губки. Задача была в том, чтобы собрать молекулу на основе оксазола, и на очередной стадии пришлось замкнуть цикл, образовав связь между фенилом и оксазолом – для такой задачи кросс-сочетание прямо просится в дело, но пришлось преодолеть несколько сложностей. Авторы, китайские химики, работающие в США, подошли к делу довольно смело, взяв в качестве уходящей группы трифлат, а не галоген. Ну и что, подумаешь трифлат, рутина – но нет, здесь забава в том, что трифлат уже был в молекуле, когда в неё стали запихивать цинк для Негиси. Трифлат вообще-то группа активная, и манипуляции с сильными нуклеофилами вряд ли перенесет, поэтому большинство других синтетиков стала бы делать наоборот, но это точно невозможно – в готовую цинк-органику трифлат точно не засунешь. А здесь получилось и именно благодаря цинкующему реагенту Кношеля, о чём ниже – цинк удачно прописался в последнем свободном положении оксазола под номером 4 (гетероциклы считают от старшего гетероатома в направлении следующего гетероатома, а старшинство считается по номеру группы или даже проще – по названию; оксазол, кислород раньше азота). Получилось отлично, хотя пришлось долго подбирать катализатор – это уже хорошо нам знакомая ситуация, когда в субстрате нуклеофильный гетероцикл. Тут приходится выбирать из набора лигандов, предложенных для таких ситуаций – КсантФос, Жозифосы или семейство лигандов XPhos. Там всегда проблема со стерикой – она и помогает, и мешает и нужно опытным путем подобрать то, в чем помогает > мешает. Это оказался XPhos, причём лучше всего сработали палладациклические предкатализаторы Бачуолда, а среди них предкатализатор второго поколения (пожалуйства, не путайте граббса-второго с бачуолдом-вторым). Довольно странно, ведь про предкатализаторы второго поколения как раз и говорили, что они непригодны для слишком рогатых иксфосов, что якобы и побудило Бачуолда придумать третье поколение, но авторы этой статьи. видимо, не в курсе, что они используют то, что вроде бы не должно существовать. Некоторую дополнителшьную пикантность произошедшему придает то, что предкатализаторы новых поколений всегда рекламируют как способ сделать так, чтобы был ровно один фосфин на один палладий, но мы с удивлением замечаем, что к тому фосфину, который уже установлен в предкатализаторе, в смесь добавляют еще один моль свободного фосфина. Так делают почти всегда, потому что красивая идея это одно, а реальность всегда скучнее – как бы тщательно не делалась реакционная смесь предкатализатор при активации частично теряет фосфин, а поскольку больше у него ничего нет, это привело бы к постепенному разложению катализатора и выпадению черни. Вот чтобы этого не было, фосфин резервируют – да, это приводит к тому что часть палладиевых комплексов перестанут быть монофосфиновыми, но большая часть останется и сделает свое дело.

Считаем параметры. При загрузке палладия в 10 моль% выход в 67% соответствует TON около 7. Все это приблизительно за 12 часов, итого один цикл занимает почти 2 часа. Медленно, но мы уже привыкли, что в сложны синтезах за рекордами катализа не гонятся, предпочитая стараться получить побольше выход. Здесь он хороший, но даже не высокий – это очевидно потому, что цикл семичленный, а это уже нехороший цикл для циклизаций; в таких случаях невозможно избавиться от межмолекулярных реакций димеризации и олигомеризации.

Металлирование по Кношелю

А теперь посмотрим на то, что стало главным слагаемым успеха в работе для задания DJ. Это металлирующие реагенты, разработанные в начале этого века в группе французско-немецкого химика Поля Кношéля или Пауля Кнóхеля, как кому удобнее – это еще один представитель того саого региона, Эльзаса, из-за которого Франция и Германия бились в нескольких кровавых войнах, каждая утверждала, что #Эльзаснаш (а заодно и #Лотарингиянаша), каждая положила миллионы солдат, регионы переходили из рук в руки, оставляя каждый раз у одной стороны чувство триумфальной победы и восстановления исторической справедливости, а у другой унизительного поражения и попрания исторической справедливости, и жажду реванша. Всё устаканилось после Второй мировой, в которой французы немного неожиданно оказались среди победителей – и получили наконец Эльзас и Лотарингию в таких обстоятельсвах, которые вряд ли получится переиграть в обозримом будущем. Впрочем, обе страны основали Евросоюз, и столица некогда спорного региона, Страсбур или Страсбург, стала парламентским центром единой Европы. Этот регион дал миру немало крупных ученых с двойными франко-немецкими корнями – сразу вспоминаются хотя бы Адольф Вюрц и Шарль Фридель. И вот еще один – Кношель или Кнохель, крупнейший специалист по активной металлоорганике, фактически запустивший заново в синтез такую классику как магний и цинк-органика за счет глубокого изучения структуры и реакционной способности этих классов соединений.

Кношель (мне так больше нравится) работает в Германии, и это тоже очень занятно – теперь Франция и Германия, лишенные возможности воевать, пытаются оспорить друг у друга статус крупнейшей научной и промышленной державы Европы. Германия после войны очень долго отставала, но на рубеже веков решила взяться за дело с немецкой основательностью, вложила кучу денег и всячески способствовала постепенному принятию правил игры современной высококонкурентной и высокобюджетной науки, посмотрев как это делается в Англии и США – и это очень помогло наконец сильно потеснить Францию в том числе в охоте за самыми перспективными учеными – они стали снова предпочитать Германию. Настоящий француз, конечно, никогда в Германию работать не поедет, но вот эти, с двойной лояльностью, эльзасцы и лотарингцы, не имеют таких проблем.

Кношель долго разбирался в тонкостях структуры и реакций магний-органики, придумал много полезного, и по дороге понял, что можно добиться многого, если научиться управлять агрегацией этих реагентов. Это было известно давно – вся активная металлоргника от литий- до магний- и цинк- в растворах образует очень сложные агрегаты в основном за счет чисто электростатических взаимодействий: литий и магний – очень маленькие катионы с очень бедными валентными возможностями (это s-элементы и валентная оболочка у них убогая и пустая) – но зато с огромной способностью орудовать чистой электростатикой, эти катионы окружает мощное электростатическое поле и они тащат к себе все, что имеет хоть какой-то отрицательный заряд, плевать какой, настоящий или наведённый ими же. Так молекулы магний и литийорганики в растворах малополярных органических растворителей, в которых не бывает настоящих ионов, обрзуют такие сложные агрегаты, состоящие из нескольких молекул, и это несколько может быть немаленьким – это скорее комки такие. Собственно реакционные центры, нуклеофильные карбанионы зарыты глубоко в таких комках и поэтому любая реакция, которая легко пишется на бумаге, на деле становится сложным процессом, в котором реагент, злобно чертыхаясь, пытается из этого комка вытащить то, что ему нужно, и не всегда это хорошо получается. Цинк тоже ведет себя похожим образом, хотя это несколько более сложный элемент, способный образовывать настоящие координационные связи, но и электростатикой добирает себе лигандов до таких же сложных агрегатов.

Собственно, что с этим делать было известно сильно до Кношеля – увеличивать стерику, добавлять реагенты с большим сродством к ионам этих металлов (сродство в данном случае это просто наличие более элекроотрицательных элементов, у которых отрицательный заряд побольше – поэтому в реакциях такой металлоорганики широко используют азотные лиганды типа ТМЭДА). Все было отлично, активная металлоорганика продолжала царить в синтезе, но как оказалось, до полного раскрытия ее потеницала было далеко. Кто ж знает, пока не придет очередной кношель и не заставит грантодателей раскношелиться на новые исследования. Самым интересным нововведением Кношеля стали металлирующие реагенты, сделанные по принципу амидов металлов со стерически затрудненным амином, рога которого мешают агрегированию, и дополнительно эти реагенты содержат хлорид лития – эти ионы заменяют другие молекулы металлированного амина в агрегатах, агрегаты становятся поменьше и легче разбираются в присутствии других реагентов – в результате получаются реагенты для прямого металлирования, обычно направленного, большого количества субстратов, от ароматических, в том числе гетероциклических, до CH-кислот.

Впечатляющая демонстрация возможностей этих реагентов получилась в химии важного гетероцикла оксазола (Haas, D.; Mosrin, M.; Knochel, P. Org.Lett. 2013, 15, 6162). У этого гетероцикла есть неприятная привычка легко разваливаться в присутствии разных реагентов, понятно почему – этот гетероцикл фактически является производным муравьиной кислоты с одной стороны и гликолевого альдегида с другой – и то, и другое весьма реакционноспособно и родство с этими молекулами не прибавляет оксазолу живучести. И получение производных оксазола – непростая задача. Но с помощью металлирующих реагентов Кношеля она становится забавой – причем заместители можно запихать во все три свободных положения, правда только в одном порядке по мере утяжеления условий металлирования. Каждый раз получается цинк или магний-органика, и можно применить или реакции с электрофилами или кросс-сочетание по Негиси. Так получается практически неограниченное многообразие производных оксазола.

Вот только один пример, все три стадии сделаны через цинкование, в первой использовали реакцию Негиси с одним из лигандов Фарины, трифурилфосфина. Мы, кажется, их обсуждали, но если нет, напомните, обсудим. Второй раз тоже реакция Негиси, но в карбонилирующем варианте, причем карбонил уже присутствует в ацил хлориде, так был получен кетон. Третья стадия – одна из разновидностей реакции Кори-Хауса, некаталитического кросс-сочетания с медью(+1). Эта реакция не отличается широтой диапазона, но с аллильными бромидами работает и неплохо. Итого, три разных заместителя, всё занято, суммарный выход неплох – больше 50%. Мы видим, что применение металлирующих реагентов Кношеля это отличный способ делать цинк-органику для кросс-сочетания, и систем, которые легко подвергаются цинкованию немало помимо оксазола.

DK

Внутримолекулярная реакция Мидзороки-Хека, причём диастереоселективная, со смещением двойной связи. Это очень характерный пример того, как реакцию Хека применяют в сложных синтезах для циклизаций, причём во многих случаях получается легко предсказать продукт реакции, внимательно отнесясь к стереохимии карбопалладирования и гидридного элиминирования. В данном случае выполнялся синтез алкалоида из корневищ растения стемона, и работала китайская бригада под руководством Ян Юйжуна из крупного города Куньмин в Южном Китае. Эти химики работают в Институте Ботаники, из чего можно понять, что в Китае так увлекаются сложным органическим синтезом, что занимаются им не только в университетах, но и в ботаническом институте. Южный Китай и вообще эта часть Азии – просто рай для исследователей растений – флора там невероятно богата, это один из очагов природного видообразования, так что там совершенно неограниченные возможности для исследования растений и выделяемых из них веществ. Ну и не могу лишний раз не обратить внимание на то, как далеко продвинулись китайские ученые в химии – небольшая группа из в общем-то провинциального НИИ (Куньмин – большой город, столица провинции Юньнань, но всё же это не знаменитый научный центр с вековой историей – всего двадцать лет назад тут еще ничего не было, кроме усердного сбора гербариев и приготовления традиционных снадобий из местных растений) – лихо бацает нехилый синтез с использованием новинок катализа (в работе использована очень интересная иридий-катализируемая энантиоселективная реакция Барбье, и я сильно подумаю о том, не включить ли ее в курс) и сходу заправляет его в джакс, очень привередливый к качеству синтетических статей – туда нужен не просто сложный синтез, а обязательно с изюминкой, чтобы открывался новый подход, который окажется полезен другим синтетикам.

Заготовка для реакции содержала иод на пиррольном фрагменте. Здесь мы ещё раз видим, что несмотря на то, что обычная реакция Мидзороки-Хека отлично идет с бромпроизводными, в сложных синтезах часто предпочитают иод, чтобы вообще не иметь никаких проблем с окислительным присоединением. Иод – штука чертовски дорогая, но не для сложных синтезов в микроколичествах. Если синтез пойдет в производство и масштабируется в десятки или сотни килограмм, его, скорее всего, доработают до замены иода на бром, впрочем, это необязательно, потому что иод отлично регенерируется из отходов и можно просто вложиться в это. В данном случае использование иода тем более оправдано, что галоген висит на пирроле – а эти гетероциклы очень сильно деактивируют галоген к замещению, в том числе окислительному присоединению, так что подстраховаться иодом точно не помешает. И с иодом не надо связываться с какими-то серьёзными лигандами, трифенилфосфина вполне хватает, а иногда можно и вовсе без него. Вновь видим, что для сложных синтезов никто не парится про TON – здесь всего 4 цикла. Реакцию оставили на ночь – можно приблизительно принять за 12 часов, хотя в некоторых лабораториях студенты, которые собственно и делают руками реакции, просто живут, и тогда ночь может быть коротка. Не важно, понятно, что TOF невелик, не больше одного цикла в час. Впрочем, никто не знает, не прошла ли реакция через 5 минут после начала нагревания – никаких признаков того, что ее как-то анализировали, нет. В остальном все обычно, в качестве основания третичный амин, только не триэтиламин, а основание Хюнига, но это вряд ли очень важно. Реакция диастереоселективная. Карбопалладирование может осуществиться с двух сторон двойной связи в пятичленном цикле, но не с равной вероятностью. Почему атака преимущественно идёт с одной стороны мы не сможем понять без геометрической модели исходной молекулы – два кольца довольно подвижны друг относительно друга, и пришлось бы сделать конформационный анализ по двум связям, относительно которых идет вращение. Не будем этим заниматься – это чисто техническая работа, современные методы расчетов структуры позволяют сделать такие вещи быстро и аккуратно. Карбопалладирование создаёт новый стереогенный центр в молекуле с уже тремя стереоцентрами,и предыдущие стадии синтеза были стереоселективны. Мы должны считать, что все три центра имеют именно такую конфигурацию, и исходная молекула диастереомено и энантиомерно (оптически) чиста. Тогда новый, четвёртый центр не получается чисто. Стереоселективность в данном случае это и диастереоселективность и энантиоселективность. Мы уже разобрали на других заданиях как это работает и чем отличается. Диастереомеры получились с отношением 8:1, неплохо, но бывает больше. Если мы хотим оценить энантиоселективность, мы делаем вид, что новый центр это единственное, что нас интересует и оцениваем энантиомерный избыток через проценты выхода двух форм: 8:1 это 89% и 11%, что дает ee 78%. Напомню, почему это имеет смысл, но подробнее почитайте на этой же странице. Диастереоселективность не имеет отношения к оптической чистоте, но только к относительной конфигурации стереоэлементов. Исходное вполне могло быть чистым диастереомером, но при этом рацематом. Даже если это был рацемат, ничего бы не изменилось в диастереоселективности – она осталась бы такой же (естественно, при усреднении результатов экспериментов). Но если взять оптически чистый энантиомер диастереомера исходного, то мы получим не оптически чистый энантиомер продукта, мы получим два диастереомера в соотношении 8:1, отличающиеся по конфигурации нового центра – и это ровно та же история, как и в чистой энантиоселективности, когда в молекуле появляется первый стереоэлемент, и хиральность переносится с реагента или катализатора. В этом случае хиральность переносится с уже существующей хиральной части молекулы исходного.

Теперь посмотрим, как идёт эта реакция. Здесь тоже всё просто и это вполне типичный случай. После окислительного присоединения образуется палладиевый комплекс, выглядящий как реакционный центр. Дальше происходит связывание двойной связи и миграционное внедрение, но мы рассматриваем это уже привычно как реакцию карбопалладирования. В этот момент происходит дискриминация двух сторон цикла с двойной связью и образуется новый стереоцентр, мы уже это рассмотрели. С точки зрения циклизации это экзо-триг. Напомню, что по обозначениям Болдуина экзо означает, что при атаке реакционного центра на кратную связь только один из атомов этой связи оказывается в новом цикле, а один извне (экзо), а триг значит, что атака шла на тригональный, sp2-гибридный атом. В образовавшемся комплексе невозможно обычное гидридное элиминирование, потому что атом водорода находится с анти-стороны. Но рядом с палладием есть метильная группа, в которой такой водород есть, и происходит элиминирование – двойная связь смещается и выходит экзоциклической. Конфигурация возникшего стереоцентра при этом не изменяется.

DM

Реакция Соногасиры, в общем вполне ожидаемая, но не самая простая. Во-первых, двойная, во-вторых, два галогена геминальные, а это всегда ведёт к куче осложнений, прежде всего к восстановительному дегалогенированию одного из них – для этого, конечно, надо где-то взять гидрид, но за это обычно отвечают побочные реакции, а здесь молекула не самая простая, и вполне можно себе представить что-то неконтролируемое. Видимо, именно поэтому авторы позаботились о хорошем лиганде, бидентатном фосфине, который обычно очень хорошо держит координационную сферу палладия. В реакции Соногасиры применение dppf не очень характерно, хотя и не запрещено, и здесь почти наверняка он заботится именно о подавлении любой самодеятельности палладия. Ну и в третьих, бром – в Соногасире гораздо чаще используют иодпроизводные, но здесь реакция идёт вполне гладко и в весьма мягких условиях и два раза, и с очень хорошим выходом, а в статье это не один пример, а десятка два. Можно считать поэтому, что для такого частного случая это действительно хороший протокол. Кросс-сочетание вообще очень не любит стерику, и для многих методов тризамещенный винилгалогенид становится препятствием, но здесь нет. Почему? Скорее всего это связано с тем, что заместителей хоть и три, но они плоские или даже вообще линейные, вся система очень жесткая, рядом с реакционным центром ничего не дёргается, никаких алкилов, например. В общем, метод оказался хорош и с его помошью наделали кучу таких тетразамещенных этиленов, у которых все 4 заместителя сопряжены или двойной или тройной связью – такая ситуация называется кросс-сопряжением, и это не стабилизирует молекулу, как обычное сопряжение (обычное сопряжение – это линейная система π-орбиталей без разветвлений), а дестабилизирует. Дестабилизированные сопряженные молекулы всегда очень интересны, у них необычные оптические свойства, они часто имеют цвет, флюоресцируют и прочее. И кросс-сочетания всех типов позволяют делать их целыми семействами, если удается найти хороший протокол для завершения – введения  третьего и четвертого заместителей.

Считаем TON. Ни в коем случае не забываем, что здесь не одна, а две реакции, каждая со свои циклом. Пренебрегаем выходом на первой стадии – ведь чтобы получить 93% по сумме, на первой выход должен быть не меньше. В общем, просто удваиваем. При загрузке 4 моль% и выходе в 93% это приблизительно два раза по 23, итого 46, округлим в 45 или 50, не важно. За 16 часов, TOF приблизительно 3 цикла в час.

Обратим еще внимание, что в Соногасире есть сокатализатор, CuI, и его всего 2 моль%. Но поскольку медный цикл только помогает основному, мы не используем это в расчете, и не считаем TON по меди, хотя и могли бы, в этом нет ничего ни странного, ни неверного.

DP

С виду очень простая реакция Мидзороки-Хека, но на самом деле, это интригующий пример того, как реакцию делали так, как не нужно делать и как почти никогда не делают реакцию Хека – и преуспели. Победителей не судят, а вместо этого терпеливо разбираются в том, почему одержана победа и нет ли в этом поучительного и полезного – не стоит ли впредь именно так делать реакции Хека. И тогда вдруг удивление сменяется сначала понимающими кивками, а после – и восхищением мастерством синтетиков.

Ведь ответ однозначный – нет, не стоит так делать реакцию Хека. В большинстве случаев ничего не получится. Здесь мы имеем во-первых, не самый стандартный олефин, и в нём есть проблемы – он не застрахован от смещения кратной связи, например. А почему не взяли сам акролеин, ведь это по всем признакам стандартный олефин для реакции Хека, аналог акриловой кислоты и ее производных, альдегид акриловой кислоты, что уж там. Акролеин – ужасное вещество, оно страшно летучее, обладает невыносимым запахом и всеми прочими свойствами сильного алкилирующего агента – слезоточивостью, сильным раздражающим действием, канцерогенностью и прочим. В высокоразвитых странах не всегда можно даже получить разрешение на использование таких соединений, потому что это подвергает неприемлемому долговременному риску работающих в лаборатории людей, а они не брались платить своим здоровьем за прогресс науки. К тому же оно плохо хранится и его непросто очистить, так что риск только увеличивается. Диэтилацеталь – обычный олефин, тоже не самое душистое вещество, но практически лишенное недостатков альдегида. В нем на 5 “тяжелых” атомов больше, а это дает очень большую прибавку к температуре кипения и убавку к летучести – работать с ним на порядки проще. А здесь мы бы нарвались еще и на альдольную самоконденсацию или Михаэля, потому что в молекуле уже есть енолизуемый карбонил и сопряженные с карбонилрм двойные связи, а реакция Хека идет в присутствии основания. Убрав один карбонил, и очень активный, авторы продемонстрировали то, что они видят все эти проблемы и загодя обходят их.

Дальше мы видим, что в реакции использован ацетат палладия вообще без лиганда – это бесфосфиновый катализ. Мы разбирали этот тип катализа, и замечали, что это работает только если нульвалентный палладий быстро входит в цикл в реакции окислительного присоединения и не накапливается, – накопление нульвалентного палладия неизбежно приводит к агрегации, образованию наночастиц и их быстрое слипание в крупные частицы, неактивную чернь. Чтобы это замедлить иногда помогает эффект Жеффери –  мы его уже здесь обсуждали. Но в этой реакционной смеси отсутствует добавка четвертичных солей аммония, обслуживающих этот эффект. Что же тогда?

Очень просто. Делали работу ребята опытные и знающие толк в Хеке. Они ведут реакцию почти без нагревания, 40 градусов – это не сильно выше комнатной. Это дает очень занятный результат – палладий медленнее переходит в нульвалентное состояние за счет восстановления компонентами реакционной смеси, а здесь эту роль отлично выполнил бы олефин. Если бы это хоть чуть-чуть сильнее нагрели, палладий повалился бы лавиной (это такой процесс – растущие частицы черни собирают из раствора новые атомы Pd(0) как промокашка) и все бы кончилось, не начавшись. А так получилось неплохо – реакция шла медленно, но верно. Кстати, это еще и подсказывает, почему в реакции не использовали стандартное для Хека основание – третичный амин; потому что амин тоже участвует в восстановлении палладия, и это ускорило бы генерацию бесфосфиновых частиц Pd(0) и  возможно, уже не удалось бы промылиться между накоплением нульвалетного палладия и окислительным присоединением. Карбонат калия никак в этом не участвует.

Можно с огромной уверенностью сказать, что в реакции участвовала только небольшая часть из загрузки ацетата, и что на самом деле и TON и TOF намного выше, но установить этого невозможно, поэтому в оценках этих двух величин всегда используют общую загрузку предкатализатора и не парятся по поводу эффективности предактивации. А зачем так мучиться – почему не использовать фосфиновый лиганд? А потому что субстрат – акцептор Михаэля, енон (даже диенон), а фосфины – нуклеофилы, охотно реагирующие с акцепторами Михаэля, и это совсем не то, что хотелось получить. Тогда надо было искать современный модный лиганд, и в реакцию вводить уже готовый комплекс палладия, чтобы свободный фосфин не отсвечивал в растворе. Но современные лиганды либо бидентатные, либо гемилабильные, и в Хеке никакой славы не снискали – мы это обсуждали. И хороший синтетик ищет, особенно на первых стадиях длинного синтеза, более простые решения и это конкретное впечатляет именно простотой, а значит и очень умной работой химиков, понимающих что они делают, и как идут реакции. Бесфосфиновый катализ – штука дико капризная и неустойчивая, чуть что не так – вываливается чернь, и сделать бесфосфиновую реакцию с хорошим выходом – уже достижение, заслуживающее высокой оценки. В современной химии слишком часто стали встречаться химики, ни на микрон не отклоняющиеся от опубликованных методик и создающие впечатление того, что синтез планировал не живой человек, а компьютер по алгоритмам computer-assisted synthesis. Рассматриваемая работа явно не из этого числа.

Последняя проблема – как избежать внутримолекулярного Хека – ведь двойные связи в еноновой части близко, как раз на расстоянии любимой карбопалладированием экзо-триг- циклизации. А очень просто – пятикратным избытком олефина. Олефин простой, дешевый, легко удаляющийся после окончания реакции. Экономные люди могут избыток просто регенерировать.

TON около 25, TOF совсем маленький – каждый цикл занимает три часа, и это явное следствие того, что реакцию ведут при небольшой температуре, расчитывая именно на медленную спонтанную генерацию Pd(0). Попытка подогнать закончилась бы вывалившейся чернью. Хороший, но далёкий от высокого выход подсказывает, что не все проблемы удалось решить полностью, и либо часть субстрата ушла в побочные, или в таких щадящих условиях реакция в конце так замедлилась, что додаивать еще 5-10% выхода оказалось неразумно. Да и палладий мог таки вывалиться.

 

DR

Простое кросс-сочетание по Судзуки-Мияуре, но с использованием в качестве бороорганики готовый трифторборат. О немного комической истории, как в реакции СМ хотели ввести новый тип бороорганики, но разобравшись, поняли, что эти фторбораты прежде чем вступать в реакцию количественно гидролизуются в старую добрую бороновую кислоту, можно прочитать здесь. Тем не менее, в основном усилиями Гэри Моландера и сотрудников из UPenn, для фторборатов нашли свои достоинства и они вошли в арсенал (завязываем с этими дерьмовыми милитаристскими словечками, слишком дорого обходятся эти забавы, когда входят в привычку) ассортимент реагентов, которые стоит иметь под рукой. Фокус в том, что фторбораты лучше хранятся, чем классические бороновые кислоты, и некоторые стандартные блоки довольно удобно иметь в этом виде. Типа, вон туда винил засунуть? – нет проблем, на третьей полке снизу винилтрифторборат калия, десять лет стоит без  дела, немного заскоруз, но сверху плесень аккуратненько счистим и – в дело. Удобно, органики любят такой модульный подход, когда синтез разобран на стандартные стадии, и для каждой есть своя баночка в холодильнике – собирай не хочу. А где же творчество синтеза? В планировании кратчайшего пути и часто в отдельных новых стадиях, когда между двумя цепочками вдруг находится новый изящный мостик.

Итак, стадия:

Видим, что реакция идёт в самых обычных для классической Судзуки-Мияуры условиях – прямо как в их самой первой статье, водно-органический растворитель, воды много, значит это двухфазная система – вода-органика, основание – обычная сода (на схеме ошибка), реакция при нагревании – кипячение с обратным холодильником, для смеси толуол-этанол-вода очень трудно понять температуру, так как в такой самеси есть насколько азеотропов, и кто кипит первым понять непрото, но что-то немного ниже 100°С. Что интересно – реакция очень медленная, очень много предкатализатора (25 моль%), выход почти количественный – 90% это уже после следующей стадии гидролиза ацетата. Значит TON около 4 – всего на 4 каталитических цикла сподобились. Впридачу, она еще и дико медленная по TOF (лезем в SI) – 72 часа, 3 суток, в общем чуть больше цикла в сутки. Чё это она такая, нам ведь все уши прожужжали про то, как высокоэффективен палладиевый катализ, как всё быстро и чисто. Но нет, я уже не раз говорил, что реакция СМ часто бывает очень медленной, одна из возможных причин этого – медленный перенос реагентов через границу раздела фаз в водно-органической среде, когда даже толком трудно понять, кто переносит водорастворимый боронат в органику, где находится основной субстрат. А почему не делать в гомогенной среде? Делают, но, как ни странно, классические условия Судзуки-Мияуры часто дают лучшие результаты. Это интересная проблема, будем её ещё обсуждать.

Заметим ещё две вещи – очень сильное разбавление, реакционная смесь имеет низкие концентрации реагентов, растворителя в сумме почти поллитра (кто в водку толуол налил! – ну не выливать же, давайте судзуку поставим, а пока сгоняем за пивом), а субстрата 4 грамма, около 10 ммоль, очень разбавленный раствор. Это еще одна причина очень медленной реакции, а зачем так разбавили для бимолекулярной реакции, в которй нет проблем с олигомеризацией – трудно сказать, возможно, это позволяет снизить вероятность побочных реакций – там довольно неприятная экзоциклическая двойная связь, например, и палладий мог бы ее шутя запихать внутрь цикла, но не запихивает. Вторичные спирты тоже иногда дегидрируются палладием, но и этого не происходит. Для дополнительной подстраховки предкатализатором берут готовый комплекс Pd(0), а не смесь ацетата или хлорида палладия с фосфином – это увеличило бы вероятность побочных реакций, катализируемых как раз Pd(2+), а авторы этого явно не хотят, потому что довольно далеко по пути синтеза уже забрались и портить триумфальное шествие синтетической мысли не хочется.
И еще одна забавность – катализатора навалили от души – 25 моль%. В этом месте видим, что, например, по трифенилфосфину реакция вообще имеет стехиометрию 1:1, хорошо что лиганд такой простой, а то, если бы это был бы какой-нибудь патентованный фосфин 3-го поколения, синтез влетел бы в копеечку (в юаньчик, или как там у них мелочь называется, – авторы статьи проф. Луо Туопин и его сотрудники из Пекина, заодно смотрим, куда забралась китайская химия всего за пару десятилетий). Учитывая, что мол.вес комплекса палладия 1154 г/моль, а субстрата всего 427 г/моль, получается что в граммах катализатора почти столько же сколько субстрата. Ну и катализ! Ну и экономия атомов!! Нет, в сложных синтезах все определяет селективность и выход, а снарядов (чёрт!) реактивов – не жалеть, лишь бы до конца добраться, джакс ждёт.

Вот такой во всех отношениях поучительный пример реального кросс-сочетания.

DX

C-N кросс-сочетание по Хартвигу-Бачуолду, с виду простое, но с изюминой. Субстрат – гетероцикличесое соединение с кучей атомов азота, совершенно явный лиганд и даже хелатор, собственно в этом и была цель авторов работы. Такие субстраты представляют особую проблему для кросс-сочетания, потому что цепляются своими лигандными центрами за палладий, и или вытесняют правильные анциллярные лиганды, делая палладиевые комплексы неактивными, либо ещё как-то пакостят. Мы эту проблему обсуждали в лекции по современному развитию методов кросс-сочетания, и там познакомились с одним из основных решений – гемилабильным лигандом XantPhos. Авторы этой работы, прикладные химики, занимающиеся разработкой хелаторов для экстракции актинидов для переработки ядерного топлива, кажется вовсе не в курсе существования КсантФоса и вообще его не пробуют, начиная со стандартного BINAP, которому в этой работе вообще делать нечего. Ну вот он и не делает – исходное количественно возвращается. Кроме КсантФоса для той же цели Бачуолд разработал фосфины серии XPhos, как всегда у этого основоположника, на основе дифенила, в этой серии с сильно объёмистым одним фенилом – эти лиганды, а их известная целая серия, часто берут в тех случаях, когда нужно противостоять мешающим взаимодействиям палладия с субстратом. В этой работе к этим лигандам и прибегли, попробовав из несколько штук, но приблизительно с тем же эффектом, что и с BINAP’ом. Тупик? Нет, ведь есть ещё и Хартвиг. Хартвиг пишет намного меньше статей, и не выдаёт новые лиганды целыми сериями, но время от времени выдает очень ценные работы, решая важные задачи. Вот и здесь, Хартвиг в 2005 предложил использовать хорошо известные и очень популярные лиганды из серии JosiPhos, разработанные 10 годами раньше для всяких энантиоселективных реакций. Про них чуть ниже, а пока посмотрим на реакцию. Опять dba-шный комплекс и опять непонятно, сколько его взяли (в статье указано 2.5 моль% но это на весь комплекс или на атом палладия? Смотрим статью и экспериментальную часть и видим, что там нет ясности, нет загрузок в весовых единицах. Я умоляю, будете работать с катализом, не делайте так никогда, указывайте массу предкатализатора, иначе понять, что вы делали будет непросто. Единтсвенная надежда – посмотреть оригинальную методику у Хартвига. СМотрим, видим, что авторы данной работы используют именно эту методику и там соотношение Pd : лиганд = 1:1, и это разумно, потому что этот лиганд – сильный хелатор, соотношение 1:1 как раз этому и соотвествует, кратный избыток не нужен. И поскольку лиганда взяты 5 моль% то из этого и следует, что палладий приведет по комплексу и реально его в два раза больше. Так и укажем. С учетом того, что выход почти количественный, там прокрутилось почти 20 циклов. За 20 часов – 20 циклов, итого TOF – 1 цикл в час. Небыстро, но это довольно типично для реакции Бачуолда-Хартвига.

Ой! Ошибочка вышла!! Мы же не учли, что в субстрате два брома – и каждый замещается независимо в своём цикле. Значит, циклов в 2 раза больше – почти 40, и TOF в два раза больше – 2 цикла в час. Вот это отличный пример того, как не нужно забывать про стехиометрию.

В работе использовали лиганд CyPF-tBu, очень популярный хиральный дифосфин, смонтированный на основе ферроцена. Это один из лигандов огромного семейства, которое часто называют по одному из первых лигандов этой серии PhPF-tBu – JosiPhos. Эти лиганды впервые синтезировал и опубликовал швейцарский итальянец Антонио Тоньи из Высшей Технологической школы в Цюрихе (ETH-Zürich) – название нарочито скромное, но это один из самых мощных и богатых мировых университетов, – до совсем недавнего времени чрезвычайно активный исследователь энантиоселективного катализа. Первый лиганд назвали по имени лаборанта (скорее, лаборантки, но совсем достоверно это установить непросто, Жози или Джози – сокращённая форма имени, вполне пригодная и как мужское, и как женское, а лаборантов и лаборанток не принято включать в авторы статей – в общем, обессмертили, но немного полуанонимно) Жози Пулео. Так что манеру таким способом называть лиганды выдумал первым вовсе не Бачуолд. В первой работе (Togni A., Breutel C., Schnyder A., Spindler F., Landert H., Tijani A. J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 4062) лиганды этого типа показали превосходные результаты в энантиоселективном гидрировании, гидроборировании и реакции Цудзи-Троста.

ЖозиФосы – великолепная семья превосходных и довольно дешёвых лигандов

Откуда такая странная структура? Неужели это доступно? Не просто доступно, а фактически валяется на дороге. Это потрясающая штука, эксплуатирующая по полной несколько особенностей химии ферроцена. Когда мы говорим про ферроцен, нам кажется что верхом великолепия этой “молекулы, создавшей новую эпоху в химии” является ароматичность. Но это во-первых, далеко не всё, а во-вторых, из того, что мы узнали про аннулены-лиганды, создается впечатление, что ароматичности в полном смысле этого слова у ферроцена-то и нет, но это даже и неважно. У ферроцена очень интересная симметрия, которая позволяет создать из этой молекулы очень особый тип хиральных молекул, причем создать очень просто. Безусловно, такое же свойство можно найти еще у кучи других молекул, но ферроцен еще и легкодоступен, устойчив как кирпич, нетоксичен, и еще обладает разносторонней и очень легкоосуществимой химией, кроме того, он был первым. Да, он ведет себя как донорное ароматическое соединение, прежде всего в том смысле, что легко вступает в реакции электрофильного замещения, но еще и в том, что у него есть химия бензильного типа, причем очень удобная и легкая.

Синтез лигандов из семейства ЖозиФосов начинается с так называемого амина Уги (Ивар Уги, эстонский химик с судьбой, почти повторяющей судьбу уже знакомого нам Лаури Васки, во время Второй мировой войны был подростком, вместе с семьёй выехал в Германию перед отступлением немецких войск, ну и так там, в Германии и остался, выучился и стал очень крупным немецким органиком, реакция Уги вообще в современной химии одна из самых популярных), получаемого из очень простого исходного, аддукта ферроценилмагнийбромида и ацетальдегида. В этой реакции дважды происходит очень легкое нуклеофильное замещение – “бензильное” положение у ферроцена особенно активировано к нуклеофильному замещению и сильно напоминает такое же положение в ряду индола. Поэтому очень легко получается хиральный амин, который отлично расщепляется на энантиомеры кристаллизацией солей винной кислоты. Но пока в этом соединении нет ничего особенного, если бы вместо ферроцена был фенил, было бы то же самое.

Но Уги с сотрудниками пошли дальше, и сделали из этого амина настоящую открывашку к будущим открытиям ( Marquarding D., Klusacek H., Gokel G., Hoffmann P., Ugi I. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5389). Ферроцен отличается от бензола и другой обычной ароматики тем, что у него есть возможность проявления плоскостной хиральности, появления в молекуле стереогенной плоскости. Если взять о-дизамещённый бензол, то что ни делай, молекула будет нехиральной, если только в неё не ввести хиральный заместитель. А вот дизамещенный ферроцен (если заместители разные) хирален, даже если заместители совсем примитивные, хлор и бром. Попробуйте и убедитесь, что все плоскости симметрии в  молекле исчезают, а её отражение больше не совмещается с исходной. Такой тип хиральности называется плоскостным, элементом хиральности считается плоскость. Какая? В общем здесь есть большой произвол в выборе, но обычно ей считают плоскость, в которой лежит по возможности большая часть молекулы, например, та самая, в которой лежит кольцо с двумя заместителями. И чертовски важно не путать плоскость симметрии и стереогенную плоскость! Одна уничтожает хиральность, другая – создаёт!!!

В этом месте мы понимаем, что мы и из дизамещённого бензола могли бы сделать такую штуку, если бы подвесили ему под брюхо какую-нибуть фиговину, в общем неважно какую, годился бы любой ареновый комплекс, с хромом, железом, рутением, да чем угодно. Но как реально получить такие энантиомеры? В принципе, если один из этих заместителей позволил бы зацепиться чем-нибудь хиральным, например, через соль, амид и т.п., можно было бы применить обычные метода расщепления энантиомеров. Но Уги придумал метод поинтереснее, так что прямо сразу дал возможность получать оптически активные дизамещённые ферроцены. Посмотрим на амин Уги, забыв про то, что в  нём есть стереогенный центр, пусть хоть рацематом будет. Тогда, если мы смогли бы вводить заместитель слева и справа от имеющегося, то это и были бы плоскостные энантиомеры. Чёрт, что за фантазии! Это же невозможно! Там же всё одинаковое! Мы будем любым реагентом направо попадать стой же вероятностью, что и налево!

Уги попробовал сделать направленное литирование, использовав диметиламино-группу как направляющую – отлично уже к этому времени зарекомендовавший себя метод получения литий-органики. И обнаружил совершенно потрясающий результат – каждый из энантиомеров амина давал практически чисто продукт литирования по одному из направлений. Очевидно, что мы имеем здесь дело с переносом хиральности от уже имеющегося в молекуле стереогенного центра через висящую на этом центре направляющую группу, и проуктами являются диастереомеры с очень высоким диастереомерным соотношением 96:4. Эти диастереомеры являются оптически активными, с энантиомерным избытком (как уже разобрано в задаче DO) 92%. Великолепный результат, если хотите еще больше, просто перекристаллизуйте. Что???? Литийорганику???? Нет, конечно, литийорганику немедленно гасят любым подходящим электрофилом, которых чуть больше чем миллион. И продукт сохраняет наведенную хиральность – то есть это путь к более чем миллиону хиральных и оптически чистых производных ферроцена с самыми разными заместителями и функциями. Понятно теперь, почему этот амин увековечил имя Уги? Есть за что – это не просто соединение, а целая методология, богатая и гибкая, сотни и тысячи статей и диссертаций, работающие технологии, успешные поиски аналогов в других классах молекул и т.д. Причём для такой выдающейся степени энантиодифференциации не понадобился хиральный реагент (а таких реагентов для литирования придумано немало, они используют какой-нибудь хиральный лиганд в дополнение к бутиллитию, обычно хиральный амин, здесь не будем), но весь перенос идет от внутреннего стереоцентра. На бумаге это вообще получается издевательски просто – вроде амин торчит в ту же сторону, куда идёт литий, – но, конечно, это такое упрощение, и если кто хочет разобраться в том, как в действительности устроена эта реакция, придётся проделать конформационный анализ энантиомеров амина Уги, и дальше моделировать переходное состояние и реакционный комплекс.

Еще раз проговорим, что тут произошло: во-первых, получились диастереомеры, и очень занятные – два стереоэлемента, но один – обычный стереоцентр, второй – стереогенная плоскость. Восхитимся науке стереохимии – она без проблем сочетает разные типы стереоэлементов и обращается с ними совершенно как с равными. Если в соединении есть два и больше стереоэлементов, то у такого соединения есть диастереомеры, других терминов нет, можете соединять всё, что в голову взбредёт. Единственное – придется разобрать, как применять номенклатуру Кана-Ингольда-Прелога к стерео-плоскости. В этой номенклатуре учтено всё, за это отвечал невероятно дотошный учёный, хорват Владимир Прелог, бежавший в 1930-е от нацизма с протекцией другого великого хорватского химика Людвига Ружички, в Швейцарию, и там нашедшего себе дом и лабораторию – Прелог не забывал вообще ничего, несколько раз возвращался к правилам и дополнял их всеми возможными частными и специальными случаями. Мы не будем здесь разбирать довольно занудные правила КИП для стереоплоскости, найдёте сами без труда.

Из этой мощной химии и получилась серия лигандов JosiPhos – фактически был добавлен всего один шаг. Электрофилами в этом случае служили хлорфосфины, они легко получаются в ассортименте из треххлористого фосфора и двух эквивалентов гриньяров или литийорганики. А второй фосфиновый центр вводится нуклеофильным замещением, и это еще одна удивительная вещь, открытая Уги с сотрудниками в 1972 – замещение происходит с сохранением конфигурации. Мы сейчас не будем обсуждать эту исключительную вещь, связанную с тем, как переходный металл влияет на закономерности священного для органики нуклеофильного замещения – но ясно, что оно двухстадийное, скорее ближе к SN1, но с карбокатионом, стабилизированным взаимодействием с переходным металлом, так что это даже не карбокатион, а некий новый лиганд фульвенового типа – замещение идёт в протонной среде, в метаноле или даже еще лучше в уксусной кислоте, и даже такой нуклеофил как азид сохраняет конфигурацию. Вот где неожиданно SN1 победил SN2 и стал наконец не просто полезной, а даже незаменимой реакцией!

Этим способом можно получить огромное количество однотипных лигандов, но вариантов множество, причем там и дополнителные заместители возможны из аналогов амина Уги. Самые основные Жозифосы, прямо сделанные из амина Уги, различаются заместителями на двух фосфиновых центрах, их в литературе часто называют с помощью простой мнемоники – сначала заместители на фосфине прямо в ядре ферроцена, потом буквы PF (phosphinoferrocenyl) потом через дефис заместитель на фосфине боковой цепи: CyPF-tBu, tBuPF-Cy, CyPF-Ad, tBuPF-Cy, PhPF-Cy и т.п.

Из второго энантиомера амина Уги получается второй ряд диастереомеров. Поскольку замещение всегда идёт с сохранением конфигурации, простых способов сделать инверсию нет и поэтому относительная конфигурация стереоцентра и стереоплоскости взаимно коррелированы, как будто они сцеплены. Но вроде бы это не страшно, потому что вроде бы есть сведения, полученные неким окольным способом, что такие, напрямую недоступные стереоизомеры лиганда просто плохо работают, неэффективно переносят хиральность.

Серия ЖозиФосов (ДжозиФосов) очень большая, в ней не менее 150 лигандов, многие из которых доступны (для кого доступны) коммерчески; есть в Швейцарии компания Solvais, которая их производит и продает килограммовыми количествами. Химия синтеза этих лигандов, как мы видели, очень проста, все реагенты доступны в больших количествах, и сами реакции довольно просты и легко масштабируемы, а широкий ассортимент позволяет подбирать лиганды для разных реакций. Когда на них просто смотришь, не зная этой специфической химии, кажется что это нечто сложное, но реально они даже проще бачуолдовых дифенильных фосфинов. И они точно проще знаменитого BINAP. Но, стоит понимать, что эти два ряда не совсем конкуренты, хотя они пересекаются во многих применениях. Бачуолдовы фосфины почти все являются гемилабильными монофосфинами, а Жозифосы – дифосфины, и без явных признаков гемилабильности – в них два фосфиновых центра расположены на расстоянии, обеспечивающем отличный шестичленный хелат, и единственное, что может способствовать ограниченной гемилабильности – значительная разница между фосфиновыми центрами, так что при повышенной температуре некоторых реакций можно ожидать дехелатирования. Но это не может быть основным режимом работы. Джозифосы почти всегда применяются для энантио- и диастереоселективных реакций, но есть и некоторое количество важных нестереоселективных методов, где они хороши, и для таких случаев  можно купить и рацемические Жозифосы, которые изготовляются точно так же, за вычетом стадии расщепления энантиомеров амина Уги, и это немного дешевле.

ЖозиФосы в химию кросс-сочетания затащил Хартвиг, и с большим успехом. При этом сам он в обсуждении лиганда усердно несёт вздор, заявляя, что типа лиганд интересный, но почти никем не востребованный, и это именно он такой умный, что дал ему путёвку в большой синтез – а к этому времени за ним числились уже десятки эффектиных применений в том же энантиоселективном гидрировании и не только. И нарисовать толком он его не смог, изобразив как раз недоступный стереоизомер, что впрочем неважно, потому что реакция у него не использует стереохимию. Самая главная работа, уже цитированная в начале, решает задачу – как значительно улучшить эффективность катализа в реакциях с участием субстратов, которые способны вытеснять фосфиновые лиганды из координационной сферы и тем самым деактивировать катализатор – это явление сильно снижает TON, иногда соверешнно драматически. Хартвиг показал, что это происходит всегда после окислительного присоединения – и цикл останавливается, потому что такие обесфосфиненные комплексы не принимают азотный нуклеофил или наоборот, объевшись этим нуклеофилом, не дают восстановительного элиминирования – мы же помним, что продукт надо выпихивать, а теперь некому. И так плохо себя вести могут и азотистые гетероциклы и даже просто более нуклеофильные первичные алифатические амины.

Хартвиг рассудил мудро: чтобы избежать такого наглого выпихивания, нам нужен хелатирующий дифосфин, и такой рогатый, чтобы на палладий влезал не больше одного; и ещё – делать, как вечный конкурент Бачуолд, свои лиганды Хартвигу всегда было влом, и он просто полистал журналы или потрепался с коллегами на очередном симпозиуме и нашёл эти ЖозиФосы. “Вот то, что нам нужно” – вероятно, вскричал замечательный учёный и поручил очередному постдоку разобраться. Получилось неплохо – один из Жозифосов CyPF-tBu отлично решил несколько задач: не боялся гетероциклов, благодаря донорным фосфинам отлично брал хлорпроизводные, не боялся первичных алифатических аминов, и проявлял впечатляющие TON. Поскольку был уже 2005 год, и в реакции Харвига-Бачуолда было уже много достижений, сенсацией работа не стала, но сама система зарекомендовала себя неплохо и стала применяться. Вот пара примеров с пиридиновым субстратом и первичным алифатическим амином. В первом показано, что реакцию можно вести при комнатной температуре, во втором – что можно в 1000 раз уменьшить загрузку предкатализатора, но при более высокой температуре – и TON и TOF при этом сильно увеличиваются. Но выход немного падает.

DS

Довольно интересный случай, когда очень простая реакция – медь-катализируемое C-N кросс-сочетание используется для решения нетривиальной задачи – макроциклизации.

Мы уже много раз сталкивались с образованием больших циклов, отлично знаем, что это непросто, потому что если цепь между реакционными центрами длинна, то у нее совершенно невероятное количество близких по энергии конформаций, только очень малая доля которых сближает реакционные центры на расстояние реакции. В таких случаях пользуются небольшим списком проверенных реакций для макроциклизации, среди которых метатезис, реакция Циглера-Торпа (аналог Дикмана, но с динитрилами), лактонизация – это особые протоколы этерификации с специиально подобранными катализаторами, и еще очень немного. Палладиевый катализ не очень эффективен для макроциклизации, хотя реакцию Стилле иногда с успехом используют. Но реакцию Бачуолда-Хартвига никогда – не работает.

Иногда всё же работает, кликните сюда, чтобы узнать когда…

Как мне верно уже указали, это не совсем так, а точнее совсем не так. Более того, как я уже сам себе указал, в одном из квестов предыдущих лет у нас была структура, полученная палладий-катализируемым C-N кросс-сочетанием по Бачуолду-Хартвигу, и прелюбопытнейщая. Вот и хорошо, разберёмся в чём там дело, и заодно разберём ту структуру, и как она получена. Придётся даже отдельную страничку сверстать, а то здесь уже многовато. Итак, если есть желание узнать, что за макроциклы можно сшить с помощью Бучуолда-Хартвига – вам сюда.

 А вот открытую тем же Бачуолдом в середине 1990-х реакцию медь-катализируемого C-N кросс-сочетания особенно в варианте амидирования (арилирования или винилирования амидов) использовать стали и с некоторым успехом. Моя гипотеза почему эта реакция лучше, чем палладий-каталилируемая реакция, состоит в том, что я считаю, что эта реакция имеет не стадийный, а согласованный механизм – когда образуется амидный комплекс меди, его встреча с галогеном (почти всегда иодом) сразу приводит к продукту замещения, и это, скорее всего, обычно быстрая стадия. То есть это не вся та суета, котрая сопровождает палладиевые реакции – сначала окислительное присоединение, потом начинаем копаться с лигандным обменом (если C-N) – а когда второй конец цепи болтается, как швартовочный конец в штормовую погоду, задача ухватить нуклеофильный центр становится непростой, а это синоним словосочетания “маленькая константа скорости”.

И вот в этой работе успешно применили реакцию медь-катализируемого амидирования. Мы это разбирали, но напомню, что это старинная реакция Ульманна-Гольдберг, которая получила второе рождение, когда Бачуолд обнаружил, что эти реакции гораздо легче идут, если у меди(1+) есть какой-нибудь лиганд, причем в отличие от палладия, речь идет про очень простые лиганды, простые хелаторы типа диаминов или аминокислот. Сам Бачуолд запустил популярность трех простых диаминов – диметилэтилендиамин (DMEDA), циклогександиамин (CyDA) и N,N’-диметилциклогександиамин (DMCyDA), и их чаще всего и применяют. Здесь дело в том, что роль лигандов в медь-катализируемых реакциях совсем не такая, как в химии палладия, родия, рутения и т.д – у меди лигнады почти никак не влияют на реакционную способность, но только выгодным образом смещают равновесия лигандного обмена, чтобы координационная сфера меди не засорялась всякой дрянью.

Медь-катализируемые реакции почти никогда не имеют больших TON, да за этим никто и не гонится, потому что медь, мягко говоря, дешевле палладия, и в сложном синтезе и палладий никто не жалеет. Здесь загрузка огромная – половина от субстрата. А поскольку выход невелик (в работе продукт не выделяют, а сразу метилируют, и мы просто считаем, что это количественная реакция) – то здесь реакция некаталитическая. На самом деле, это выход продукта циклизации 18%, но побочные скорее всего продукты той же реакции, только межмолекулярной. В той же статье описаны схожие реакции с еще несколькими близкими соединениями, и там выходы бывают до 50%. И раз реакция фактически некаталитическая, то про TOF нечего говорить.