Выбор раздела

Реакции кратных связей. Часть 2.

 Реакции олефинов и ацетиленов с участием комплексов переходных металлов далеко не исчерпываются активацией кратных связей в разнообразных реакциях присоединения. Как и в обычной органической химии возможно участие в реакциях соседнего с кратной связью атома углерода – аллильной или пропаргильной системы. В химии переходных металлов аллильные реакции встречаются гораздо чаще, чем пропаргильные. Аллильные комплексы легко образуются и имеют разнообразную реакционную способность, как в каталитических, так и в стехиометрических реакциях.

Slide 1
Образование аллильных комплексов

Поздние переходные металлы легко образуют η3-аллильные комплексы. Реакций, приводящих к таким комплексам очень много, но самая важная - окислительное присоединение металла аллильным электрофилам: такую реакцию можно представить, как двустадийную, состоящую из образования η2-комплекса с двойной связью, за которым следует окислительное присоединение. Возможнен и обратный порядок - окислительное присоединение, за которым следует перегруппировка σ-комплекса в η3-комплекс. Аллильным комплексам свойственна обратимая изомеризация η13, и этот процесс часто осложняет их реакции, делает их конфирурационно неустойчивыми, но иногда даёт и интересные возможности применения этой изомеризации в реакциях.

Slide 1
Slide 1
Палладиевые тригапто-аллильные комплексы

Особенно интересны и очень хорошо изучены комплексы палладия. Такие комплексы легко образуются из разнообразных аллильных производных, причем даже с такими уходящими группами (ацетат, другие карбоксилаты, карбонаты, даже просто спирты), которые никогда не участвуют в обычном окислительном присоединении к Pd(0). Очевидной причиной такой реакционной способности является дополнительный выигрыш от образования связей в тригапто-комплексе.
Аллильный лиганд несколько отличается по структуре от полностью плоских аллильных аниона и катиона - заместители в нем отклоняются от плоскости, в которой лежит треугольник углеродов аллила, в сторону, противоположную от атома палладия. Отклонения невелики, и с точки зрения стереохимии аллил можно считать плоским с металлом, который присоединён с одной стороны от плоскости, и это имеет очень важные последствия для стереохимического анализа реакций аллильных комплексов.

Slide 1
Slide 1
Атака нуклеофила на аллильный комплекс

Основная реакция аллильных комплексов - нуклеофильная атака на η3-аллильный лиганд. Это довольно странное свойство для металлоорганического соединения открыл Дзиро Цудзи с сотр. в 1965. Металлоорганика обычно нуклеофильна и реагирует с нуклеофилами, а здесь наоборот. Но вряд ли это так уж удивительно, ведь мы уже знаем, что переходный металл не в самой низкой степени окисления обычно оперирует как электрофильный активатор, кислота Льюиса. А у палладия их, в принципе, вообще и есть две: ноль как низковалентная форма и 2+ как высоковалентная (есть ещё 4+, но это большая редкость, и 1+, но это пока экзотика), поэтому Pd(2+) работает как электрофильный активатор, стягивая с лиганда электронную плотность и активируя его к реакции с нуклеофилами.
При атаке нуклеофила на η3-аллильный лиганд палладий забирает два электрона, и переходит в Pd(0) в виде слабого η2-комплекса. Важно то, что нуклеофил может атаковать любой из крайних атомов аллильной системы, так что в таких реакциях с участием несимметричных или изотопно-меченых аллилов получается два продукта. В конкретных реакциях преимущественное направление замещения определяется в основном стерическими факторами, хотя иногда работают и электронные.

Как и многие другие реакции с участием переходных металлов, и эта реакция представляет собой формально обратную пару к другой реакции - в данном случае это и есть реакция образования η3-аллильного комплекса. Нуклеофил в одной реакции становится уходящей группой в другой. И мы ещё с бычной органической химии знаем правило - хорошая уходящая группа - это плохой нуклеофил, и наоборот. Поэтому для образования комплекса мы будем выбирать хорошие уходящие группы (правда немного не в том смысле, как тот, к которому мы привыкли, например, в SN2. И для атаки нуклеофила мы будем выбирать то, что уходящей группой уже не станет.

Slide 1
allylic substitution
Аллильное замещение - реакция Цудзи-Троста

Основная реакция аллильных комплексов - нуклеофильное замещение. Это довольно странное свойство для металлоорганического соединения открыл Дзиро Цудзи с сотр. в 1965. Металлоорганика обычно нуклеофильна и реагирует с нуклеофилами, а здесь наоборот. Более того, и аллильные комплексы, если они не тригапто, а моногапто-связаны, также нуклеофильны. Именно тригапто-связывание приводит к обращению реакционной способности, к электрофильной активации аллила, который ведет себя в комплексе , как аллильный катион.
Последовательность реакций образования аллильного комплекса и нуклеофильного замещения может быть выполнена как каталитическая реакция. Так же как в обычном аллильном замещении каталитическое аллильное замещение может давать два продукта - прямого замещения и замещения со сдвигом двойной связи (аллильной перегруппировкой). В современной химии реакцию называют именами Цудзи, который её открыл, и Троста, который разработал ее энантиоселектвный вариант, завоевавший большую популярность в синтезе.

allylic substitution
Slide 1
А зачем это вообще нужно – ведь аллильные замещения идут и так?
  1. Гораздо шире выбор нуклеофилов
  2. Не нужно готовить нуклеофил заранее – годится и сопряженная кислота
  3. Разная селективность катализируемой и некатализируемой реакций
  4. И самый главный бонус - энантиоселективность

Обычное нуклеофильное замещение в аллильных системах это, в зависимости от условий, или SN2 или SN1-замещение, со всеми вытекающими проблемами и ограничениями. Катализируемое аллильное замещение отлично работает для гораздо более широкого круга нуклеофилов, имеет другие закономерности, в том числе и с точки зрения аллильных перегруппировок, и т.д. Самая главная особенность каталитического замещения, объясняющая большую популярность этого метода в синтезе, состоит в возможности энантиоселективной реакции с третичными аллильными субстратами с переносом хиральности от катализатора, от хирального лиганда.

Slide 1
Slide 1
Энантиоселективная реакция Цудзи-Троста

Энантиоселективный вариант аллильного замещения часто называют реакцией Цудзи-Троста по именам исследователей, которые обнаружили аллильное замещение (Цудзи) и разработали его асимметрическую версию (Трост). Трост же разработал первый эффективный лиганд - тетрадентатный хелатор, смонтированный на хиральной молекуле транс-1,2-диаминоциклогексана, который так и называют лигандом Троста. Первоначальное объяснение работы этого комплекса предполагало образование жёсткого тройного хелата с сильно асимметричной структурой. Выглядит красиво, но категорически непонятно, как в таком комплексе может происходить аллильное замещение - где в нём возможности для связывания аллила. Дальнейшие исследования показали, что всё гораздо сложнее, и что красивая концепция обязательности C2-симметричного хирального окружения атома металла далеко не всегда работает.

Slide 1
Slide 1
Неожиданное применение – генерация активных катализаторов

Образование нульвалентного палладия при реакции аллильных комплексов палладия с нуклеофилами нашло применение для генерации высокоактивных монолигандных комплексов - катализаторов кросс-сочетания. Этот метод особенно привлекателен для реакций Судзуки-Мияуры и Бачуолда-Хартвига, в которых используются основания, которые прекрасно справляются и с ролью нуклеофилов для пред-активации. Таким способом генерируют комплексы палладия с гетероциклическими карбенами (NHC) и фосфинами, особенно специальными лигандами на основе дифенила и ферроцена.
Использование таких пред-катализаторов дает высокоактивные каталитические системы для проведения реакций с малореакционноспособными субстратами, в мягких условиях.

Например, в арилировании вторичного амина малоактивным бромпроизводным использование специального лиганда Q-Phos третьего поколения даёт высокоактивную систему и реакция идёт при комнатной температуре и очень быстро, - но с плохой воспроизводимостью при препаративных количесвах реагентов. Использование пред-катализатора аллильного типа с тем же лигандом даёт ещё больший выход с высокой воспроизводимостью.

Slide 1
Shadow

Если двойную связь олефина разорвать целиком, то получатся два карбена. Такая реакция, конечно, в обычных условиях не происходит, но формально это именно так. Карбены находятся в таком же осношении к алкенам, как свободные радикалы – к алканам. В обычной органической химии карбены встречаются довольно часто, но почти всегда как высокореакционноспособные интермедиаты, участвующие в различных реакциях. Время жизни большинства свободных карбенов мало, они не могут быть выделены, исследованы не в виде молекулы в специфичесих условиях (высоком вакууме, криогенных матрицах и т.п.), а в виде вещества, которое можно было бы охарактеризовать обчными физико-химическими и спектральными методами. Тем не менее, карбен можно стабилизировать правильно подобранными заместителями, и такие стабилизированные или даже просто стабильные карбены появились в органической химии в 1990-х, и стех пор приобрели невероятную популярность во всех частях органической химии.  

Но в химии переходных металлов карбены, как стабильные, так и нестабильные – весьма широко распространенные лиганды. Известны их многочисленные стабильные комплексы, а реакции, в которых участвуют комплексы карбенов, попадаются буквально на каждом шагу. Есть несколько больших типов карбеновых комплексов, и карбеновые лиганды могут служить как лиганды-акторы, так и очень интересные анциллярные лиганды.  

Slide 1
Карбеновые комплексы

Карбены, как правило, неустойчивые и высокореакционноспособные частицы в свободном состоянии, но они же могут служить лигандами для переходных металлов. Большинство карбенов - типичные нейтральные L-лиганды, не изменяющие степень окисления металла. Связь металла с карбеном обслуживается координационной связью за счет неподеленной пары углерода карбена. Дополнительно металл может воспользоваться пустой орбиталью карбена для back-donation. Эту дополнительную связь часто обозначают второй черточкой, как будто карбен с металлом связан двойной связью. Но вклад back-donation очень сильно различается в различных карбеновых комплексах, и это обстоятельство необходимо иметь в виду при анализе структур конкретных комплексов.

Slide 1
Slide 1
Карбены Фишера

E.O.Fischer
(1918-2007).

Первый устойчивый карбеновый комплекс получил в 1964 г. Эрнст Отто Фишер (нобелевский лауреат вместе с Уилкинсоном за определение структуры ферроцена). Комплекс получился действием электрофила - в этом случае это просто было протонирование, на ацильный комплекс вольфрама. Усточивый комплекс образовался при метилировании протонированного комплекса диазометаном.
Карбены Фишера фактически представляют собой карбокатионы, стабилизированные одновременно и +M-донорным азотным или кислородным заместителем, и эффектом back-donation от металла. На углероде в таких карбеновых лигандах сохраняется положительный заряд и электрофильная реакционная способность. Такие комплексы обладают парадоксальным сходством с производными карбоновых кислот, так как на формально карбеновом углероде проходят точно такие же реакции нуклеофильного замещения, как на карбонильном углероде. Карбены Фишера часто применяются в синтезе, но не в каталитических, а стехиометрических реакциях.
Структура в левом углу - близкий аналог первого комплекса Фишера, только с трифторметилом вместо метила (W.Tyrra, et al, Eur.J.Inorg.Chem. 2011, 1961).

Slide 1
Slide 1
Гетероциклические карбены

Если на карбеновом углероде ещё более донорные заместители, мы получаем так называемые гетероциклические карбены, открытые в 1960-е Ванцликом и исследованные 30 лет спустя Ардуэнго с сотр. Это как раз вполне устойчивые в свободном состоянии соединения, легко получаемые при депротонировании солей имидазолия и многих другых гетероциклов. Эти соединения проявляют признаки и нуклеофильных карбенов и карбанионов. Комплексы таких карбенов (их принято сокращать как NHC - N-heterocyclic carbenes) стали очень популярны в 21 веке, когда понадобились сильнодонорные объёмистые лиганды в разных каталитических процессах.

Отличительная черта этих карбеновых лигандов - высокая донорность и практически полное отсутствие π-кислотности, они не принимают электроны от металла по back-donation. Поэтому эти лиганды являются сильными донорами, очень хорошо стабилизируют высокие степени окисления металлов, а в низковалентных формах делают металл сильнодонорным, нуклеофильным. Особенно популярны такие лиганды с очень объемистыми заместителями - 2,6-дизопропилфенилом, мезитилом, иногда даже 1-адамантилом - такие лиганды успешно заменяют объемистые донорные фосфины., но гораздо дешевле и удобнее их

Slide 1
vinylidene
Винилиден

Очень интересный карбен можно получить, по крайней мере, мысленно таким воображаемым экспериментом. Возьмем терминальный ацетилен, оторвем от него протон, и вместо того чтобы положить его на место в обычном кислотно-основном равновесии, возьмем, да и присобачим его к второму атому углерода. Но это же невозможно, скажет любой химик, знакомый с законами кислотно-основных равновесий. Протон всегда садится на место наибольшей основности, точнее, садится в той степени, в которой константа основности превосходит константы основности по другим основным центрам молекулы. Но мысленно нам никто не запрещает приделать его так. Одна из пи-связей ацетилена при этом уйдет на образование связи C-H, а на атоме с неподеленной парой останется пустая p-орбиталь. Все признаки карбена - винилидена - налицо. Жаль только, что сделать этого реально нельзя, а то мы получили бы очень интересный изомер ацетилена. Но когда в дело вступают переходные металлы, экзотическая и скорее воображаемая молекула внезапно становится важнейшим игроком.

vinylidene
vinylidene_complexes
Винилиденовые комплексы металлов

Пример винилиденового комплекса Ru(2+)

В отличие от свободного винилидена, комплексы винилиденов хорошо известны для многих переходных металлов. Они образуются при атаке электрофилов на ацетиленовые комплексы. После атаки электрофила бывшая π-связь как раз и превращается в p-орбиталь карбенового атома, а обратный донорный эффект, включающийся после такого перераспределения электронной плотности, как раз стабилизирует это состояние, притом что в исходном ацетилениде те же орбитали были заселены парами электронов каждая, то есть их взаимодействие было дестабилизирующим, отталкивательным. Выгодность образования винилиденовых комплексов - одна из причин весьма широкого вовлечения винилиденовых комплексах в реакции терминальных ацетиленов с участием поздних переходных металлов.

vinylidene_complexes
trans-hydroboration
Транс-гидроборирование

Одно из интересных проявлений образования винилиденовых комплексов - каталитическое транс-гидроборирование, обнаруженное, как и почти все остальное, касающееся всех и всяческих методов каталитического борилирования, Мияурой с сотр. (J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4990-4991) . Как мы знаем, комплексы родия, например, катализатор Уилкинсона катализируют реакцию гидроборирования, но стереохимия этой реакции остается обычной - син-присоединение борана. Но в присутствии донорного фосфина и основания, стереохимия драматически изменяется. Необычная стереоселективность и еще более необычное перемещение протона с терминального конца ацетилена на β-атом углерода, подтвержденное дейтериевой меткой, как раз и являются следствием участия такого интермедиата в каталитическом цикле.

trans-hydroboration
Slide 1
Каталитический цикл транс-гидроборирования

Каталитический цикл транс-гидроборирования включает образование винилиденового комплекса, причем протон от терминального углерода ацетилена переносится на второй атом. Далее следует окислительное присоединение борана, миграционное внедрение карбена в связь металл-бор, и восстановительное элиминирование продукта. Самый важный вопрос - почему получается именно транс-продукт, скорее всего объясняется стерическим отталкиванием металла и группы R ацетилена. В согласованных механизмах, а миграционное внедрение - типичная согласованная реакция, - стерические факторы всегда являются очень важными и часто определяющими.

Slide 1
Slide 1
Анти-марковниковское присоединение

Винилиденовые комплексы вовлечены и в другие аномальные реакции ацетиленов, например, присоединение нуклеофилов к терминальному атому углерода (например, гидратация против правила Марковникова, анти-марковниковское присоединение). Эта необычная реакция обнаружена Вакацуки и сотр. (Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2867), и позже получила развитие в множестве работ по присоединению и других нуклеофилов. Для реакции требуются фосфиновые лиганды с повышенной пи-кислотностью, обусловливающие электрофильность атома углерода рядом с металлом в винилиденовом комплексе. Присоединение нуклеофила (воды) дает ацильный комплекс, и далее связь с металлом разрывается за счет протолиза.

Slide 1
Slide 1
Клик-реакции

Самая знаменитая реакция, обусловленная участием винилиденовых комплексов, - так называемая клик-реакция. Понятие "клик-реакции" предложил в 2001 нобелевский лауреат (не за это) Карл Барри Шарплесс, определив критерии, которым должна удовлетворять реакция (точнее, метод), чтобы иметь право так называться: универсальность, высокие выходы продуктов и слабая зависимость выходов от структуры реагентов, высокая селективность, простота исполнения, и т.п. Первую реакцию, удовлетворяющую этим критериям он же, в сотрудничестве с В.Фокиным, и описал. Эта реакция формально является хорошо известным диполярным [2+3]-циклоприсоединением, известным как реакция Хьюсгена. Но это сходство формально. Некатализируемая реакция Хьюсгена - согласованная реакция, по механизму похожая на еще более знаменитое [2+4]-циклоприсоединение Дильса-Альдера. Реакция Хьюсгена очень сильно зависит от структуры субстратов, часто идет очень медленно, с низкой селективностью. Клик-реакция Фокина-Шарплесса, получившая сокращенное обозначение CuAAC (Cu catalyzed azide-acetylene condensation) идет в присутствии очень простого Cu катализатора, и отличается очень высокой селективностью, выходами, и прочими достоиствами. Реакция стала невероятно популярна как универсальное средство соединения фрагментов с разной функциональностью в большие многофункциональные молекулы.

Slide 1
Slide 1
Каталитический цикл CuAAC-клик реакции

Для объяснения CuAAC-клик реакции используется несколько механизмов, общей чертой которых является участие винилиденового комплекса меди. Приведем более простой механизм с участием одного атома меди на каталитический цикл (есть еще двух-медный механизм). Ацетиленид меди подбирает азид в виде L-лиганда. Крайний атом азота в молекулах азидов обладает слабой электрофильностью (это очень похоже по структуре на соль диазония, известную из обычной органической химии, и также являющуюся слабым азотным электрофилом). Электрофильный азот внутримолекулярно садится на дальний углерод ацетиленида, что и дает винилиденовый комплекс. Далее следует обычное миграционное внедрение карбена по связи металл-азот, и протолиз связи углерод-медь. Для такого каталитического цикла нужна Cu(1+), но не требуются никакие специфические лиганды. Cu(1+) обычно генерируют прямо в реакционной смеси (пред-активация) из предкатализатора - банального сульфата меди(II), восстановлением натриевой солью аскорбиновой кислоты (витамином C). Реакция идет при комнатной температуре или небольшом нагревании. Такой механизм реакции однозначно объясняет, почему образуются только 1,4-дизамещенные 1,2,3-триазолы в реакции азида и ацетилена "голова-к-хвосту", но не образуется обычный в некаталитической реакции Хьюсгена изомер "голова-к-голове" (почему-то никогда не говорят "хвост-к-хвосту", хотя это точнее и образнее).

Slide 1
Slide 1
Алленилиден

Та же логика, что лежит в основе химии комплексов винилиденовых карбенов, может привести еще дальше - к карбену с кумулированной системой двойных связей алленового типа - алленилидену. Свободный карбен такого типа можно представить себе, как результат депротонирования пропаргильного катиона, но такой процесс кажется невозможным (возможно, зря, но это другой вопрос). Если же то же самое происходит в пропаргильной системе, связанной в виде ацетиленидного комплекса с металлом, то мы получим аленилиденовый карбен в комплексе.

Slide 1
Slide 1
Пропаргильное замещение

Алленилиденовые комплексы, как и винилиденовые, оказались весьма полезными интермедиатами в катализе. Одна из реакций, где их участие доказано, это пропаргильное замещение в присутствии комплексов меди и других переходных металлов. В обычной органической химии, пропаргильное замещение очень распространено, и является просто аналогом аллильного замещения. В химии переходных металлов это не так, и прямого аналога каталитического аллильного замещение нет, просто потому что пропаргильная система не дает аналогичных аллильных тригапто-комплексов: линейная геометрия пропаргильного фрагмента препятствует такому типу связывания. Поэтому в течение долгого времени каталитическое пропаргильное замещение оставалось нерешенной проблемой. Менее 10 лет назад такие процессы появились, и стали быстро развиваться, прежде всего в энантиоселективном варианте. На слайде приведен типичный пример такой реакции в присутствии комплекса меди с (R)-BINAP из рацемических пропаргильных эфиров образуются оптически активные амины (A. Yoshida et al, Org.Lett., 2011, 13, 2460–2463).

Slide 1
Shadow

Карбеновых комплексов переходных металлов, как видим, очень много, и реакций с их участием тоже немало. Но всё-таки самый важный процесс с участием карбеновых комплексов переходных металлов – метатезис. Эта реакция имеет огромное значение и для промышленного крупнотоннажного синтеза, и для тонкого органического синтеза. Метатезис вполне заслуживал бы отдельной лекции, если бы у нас было на это время. Поэтому пока ограничимся кратким обзором ее особенностей и возможностей.

Slide 1
Метатезис

Метатезис, то есть просто обмен, это любая реакция в которой два реагента меняются друг с другом частями. Это очень важная реакция, точнее, целое семейство реакций и в тонком синтезе, и в промышленном. За исследование и развитие метатезиса в 2005 году была присуждена нобелевская премия.

Наиболее хорошо известен и изучен метатезис олефинов, в котором происходит равновесный обмен половинками – карбенами.

Метатезис ацетиленов также очень неплохо изучен – в нем ацетилены размениваются своими половинками, карбинами.

В паре олефин – ацетилен фактически происходит именно олефиновый метатезис, поэтому реагент с тройной связью сохраняет целостность: в реакции ен-инового метатезиса образуются сопряженные диены.

Slide 1
Slide 1
Механизм метатезиса олефинов

Реакция метатезиса была известна с 1960-х как побочная реакция в полимеризации олефинов, катализируемой комплексами ранних переходных металлов (катализаторы Циглера-Натты). Развитию собственно метатезиса долго мешало отсутствие понимания того, как происходит эта, на первый взгляд, совершенно невероятная реакция. Механизм реакции метатезиса предложил в 1970 французский исследователь Ив Шовен (нобелевский лауреат 2005 г, J.L.Herisson, Y.Chauvin, Makromolekulare Chemie 141 (1970) 161-176). Была установлена ключевая роль карбеновых комплексов металлов, а собственно метатезис происходит в последовательности реакций [2+2]-циклоприсоединения и ретро-[2+2]-циклоприсоединения, в котоых участвуют четырёхчленные металлациклы. Все реакции цикла обратимы.

В механизме Шовена оставалось неизвестным, как образуется первый карбеновый комплекс, то есть как происходит пред-активация пред-катализаторов, в роли которых в ранний период истории этой реакции служили разнообразные оксида, соли и комплексы металлов от 4-й до 8-й групп. В этот период реакция метатезиса была бесполезна для органического синтеза, так как всегда давала смеси олефинов, а удобных катализаторов для неё придумать не могли. Механизм Шовена дал ключ для более целенаправленной работы над дизайном эффективных катализаторов, и в эту работу включилось несколько очень амбициозных исследователей. Запахло успехом.

Slide 1
Slide 1
Главная проблема метатезиса олефинов - низкая селективность

Эта проблема заложена в самом механизме процесса - его обратимости и весьма низкой чувствительности к структуре исходных олефинов. Поэтому в произвольном случае кросс-метатезис (реакция двух разных олефинов, даже монозамещенных) не может дать один продукт, даже если не учитывать стереоселективность (цис-транс, например), которая также далека от желаемой в современном синтезе. Эти врожденные особенности обусловлены природой механизма и обратимостью, и не могут быть преодолены в общем случае подбором катализатора или условий, хотя в ряде частных случаев, когда реакцию удается переключить в режим кинетического контроля, удается достичь селективности. Все стадии процесса обратимы, а следовательно и весь процесс обратим, и все возможные олефины находятся в равновесной смеси, состав которой определяется или относительной устойчивостью олефинов (при установившемся равновесии), или принципом Ле Шателье, если выполняются условия применения этого принципа (избыток одного из исходных олефинов, уход одного из продуктов из реакционной смеси). Безусловно, далеко не все равновесия равновероятны, и в конкретных случаях выделяются основные направления процесса,

Slide 1
Slide 1
Рациональный дизайн катализаторов - карбены Шрока

Из механизма Шовена стало ясно, что катализаторами метатезиса должны быть карбеновые комплексы переходных металлов, скоре всего, ранних. Такие катализаторы впервые нашёл Ричард Шрок среди специфических карбеновых комплексов, которые сильно отличаются от известных в то время карбенов Фишера. В таких комплексах карбеновый лиганд (и аналогичные нитреновый) работают как кислород в тех же триоксидах, то есть как X2-лиганды, дающие вклад +2 в степень окисления металла. Такие карбеновые комплексы (не сами лиганды!) принято называть карбенами Шрока.Эффективные катализаторы метатезиса олефинов используют готовые (pre-formed) комплексы с карбеновыми лигандами. Первые катализаторы этого типа (катализаторы Шрока, Schrock Mo и Schrock W) были построены на основе комплексов ранних переходных металлов в высоковалентном состоянии, изоэлектронные по центральному атому металла с триоксидами Mo(6+) и W(6+).

Slide 1
Slide 1
Карбены Шрока в олефинировании по Теббе и Петасису

Прежде чем найти применение в метатезисе олефинов один конкретный карбен Шрока проявил себя в знаменитой реакции олефинирования по Теббе, и в её многочисленных вариантах, например, реакции Петасиса, очень популярной в современном органическом синтезе из-за потрясающей мягкости и универсальности. В этой реакции проявилась высокая нуклеофильность карбена Шрока, позволяющая атаковать карбонильный углерод не только альдегидов и кетонов, но даже и сложных эфиров и амидов (X = OR, NRR'). Реакция является аналогом не менее знаменитой реакции Виттига, поэтому ее часто игриво называют металло-Виттигом. А механизм реакции очень сильно напоминает механизм метатезиса, хотя и не является каталитическим так как нет способов превратить оксо-комплекс титана в карбен.

Титановый карбен Шрока получают прямо в реакционной смеси или из реагента Теббе, который представляет собой просто комплекс этого карбенового комплекса с диметилалюминийхлоридом, или из реагента Петасиса, диметилтитаноцена.
В этих реакциях очень ярко проявляется природа карбенов Шрока, которые представляют собой результат полного смещения электронной плотности с раннего переходного металла через back-donation с изменением степени окисления до максимальной и конфигурации до d0.

Slide 1
Slide 1
Катализаторы Граббса

Катализаторы Шрока решили проблему, как сделать метатезис полезной реакцией в синтезе, но не сделали ее широко популярной, так как были сложны в использовании, и несовместимы с многими типами заместителей в олефинах. Настоящую революцию в метатезисе совершил Роберт Граббс, который предложил очень удобные рутениевые катализаторы, доступные и простые в использовании. После этого метатезис быстро стал одним из основных методов орагнического синтеза, ежегодно используемый в тысячах работ.
В катализаторах Граббса карбены - обычные L-лиганды (и это не карбены Фишера, как часто можно услышать!), весьма простые. В таких комплексах карбены - L-лиганды. Несколько поколений таких комплексов предложил Граббс и его последователи. Замена фосфина карбеновым лигандом и хелатирующим карбеном повышает активность комплексов (TOF) и их долговечность (TON), хотя катализатор 1-го поколения до сих пор широко используется.

После появления бис-фосфинового катализатора 1-го поколения (Grubbs-I) стало ясно, что фосфин - причина проблем, в частности слабых TON.
В следующих поколениях сначала один фосфин был заменён на NHC-лиганд IMes или SIMes (Grubbs-II ) - обратите внимание что в таком комплексе два карбена разных типов.

Следующее важное усовершенствование внёс американский химик иранского происхождения Амир Ховейда - он заменил и второй фосфин, причём не на отдельный лиганд, а на карбен с возможностью хелатирования. Катализаторы Ховейды-Граббса 1-го поколения ( с фосфином) и второго поколения (вообще без фосфина, но с NHC) HG-I и HG-2 в современном синтезе особенно популярны, так как, кроме прочего, они дают лучшие результаты в кросс-метатезисе.

Slide 1
Slide 1
Циклизация через метатезис (RCM)

Основной вид метатезиса, применяемый в тонком органическом синтезе, - циклизация (Ring Closure Metathesis, RCM), для которой почти всегда берут диены с двойными связями на концах цепи. Метатезис приводит к замыканию цикла и образованию второго олефина - этилена, самопроизвольно уходящего из реакционной смеси, и тем самым смещающего равновесие метатезиса в сторону продукта циклизации.

Этот вид метатезиса позволяет получать почти любые циклы, кроме циклопропана и циклобутана, а не только 5- и 6-членные. Метод очень востребован в синтезе больших циклов (макроциклов), хотя и имеет врождённый и почти непреодолимый недостаток - низкая стереоселективность, образование смесей (E)- и (Z)- изомеров, относительно образовавшейся двойной связи. Для реакции годятся оба основных типа катализаторов - и Шрока и Граббса, катализаторы Шрока чаще используют для образования макрогетероциклов. Метод был открыт в 1980 г одновременно Виллеменом и Цудзи ещё до открытия высокоактивных катализаторов Шрока и Граббса, и с тех пор получил значительное развитие и множество новых удобных протоколов. Например, реакция отлично идёт в сверхкритическом CO2.

Slide 1
Slide 1
Метатезис алкинов

Метатезис алкинов - более редкий метод. Он построен на тех же принципах, но использует не карбеновые, а карбиновые лиганды. Основные катализаторы принадлежат к типу Шрока, являются производными высоковалентных ранних переходных металлов, молибдена и вольфрама. Карбиновый лиганд в таких комплексах относится к типу X3.

Из-за невозможности образования циклов с тройной связью и числом атомов менее 8, метод применяют только для образования больших циклов, иногда вместо олефинового метатезиса, если необходима точная стереохимическая конфигурация двойной связи (цис или транс). Метатезис олефинов, к сожалению, нестереоспецифичен и часто дает смеси цис- и транс. RCM метатезис алкинов дает циклический алкин, который далее подвергают стереоспецифическому гидрированию. В отличие от RCM метатезиса алкенов, в метатезисе алкинов избегают терминальных ацетиленов, склонных к побочным реакциям, но все равно берут "маленькие" заместители, чтобы второй пробукт метатезиса был легколетуч и быстро удалялся из реакционной смеси. Такой подход эффективно решает проблемы синтеза многих важных макроциклических соединений, в частности, природных макроциклических лактонов (макролидов). В частности, очень важный химиотерапевтический препарат эпотилон имеет цис-конфигурацию двойной связи, и многочисленные попытки разработать синтез этого соединения с помощью алкенового RCM к успеху не привели - получавшиеся смеси практически разделить не получалось. Алкиновый RCM проблему решил.

Slide 1
Slide 1
Ен-иновый метатезис

Ещё более нетривиальный вид метатезиса открыл Томас Кац в 1985 году. Используя в качестве катализатора карбен Фишера он показал, что немного авантюрная идея разобрать алкин на двойную и простую связь, использовать первую в метатезисе, а вторую, чтобы соединить две новые двойные связи в один диен, вполне работает. Новая реакция показала, что метатезис является по настоящему общей реакцией.

Карбены Фишера действительно являются неплохими катализаторами этого типа метатезиса, но в дальнейшем и в этом методе воцарились новые катализаторы Граббса. Ен-иновый метатезис гораздо сложнее представить, чем ен-еновый и ин-иновый, так как всегда трудно поверить в то, что бывший ацетилен не превращается в экзо-двойную связь, а буквально зарывается внутрь скелета новой молекулы.

Каталитический цикл ен-инового метатезиса ведёт карбен, как в ен-еновом, а не карбин, как в ин-иновом, но цикл включает и металлациклобутен, и металлациклобутан.
Цикл весьма сложен и на каждой стадии предоставляет возможности для альтернативного развития событий. Поэтому реакции ен-инового метатезиса часто бывают совсем неселективны и лечению новыми катализаторами не поддаются, а примеров успешного применения этой реакции на порядки меньше чем его более простых родственников. Тем не менее, когда всё хорошо продумано и получается, результат впечатляет красотой замысла и исполнения.

Slide 1
Shadow