DV

Энантиоселективное гидрирование на родиевом катализаторе. С одной стороны, это весьма типичный кейс энантиоселективного гидрирования, только некоторыми нюансами отличающийся от классики Ноулза-Ноёри, получившей в 2001 году нобелевку. С другой стороны, это удачный случай еще раз разобрать, что такое энантиоселективность и диастереоселективность, и разобраться в несколько парадоксальном результате – в этой работе получен именно диастереомер, но реакцию не квалифицируют как диастереоселективную, а называют только энантиоселективной.

Цель – получить оптически чистые аминокислоты, содержащие два разных ароматических заместителя на α-углероде. Мы просто явно узнаём ту задачу, которая стояла перед основоположником этой химии Ноулзом, когда он разрабатывал процесс для промышленного производста до сих пор основного лекарства, отсрочивающего развитие симптомов болезни Паркинсона, леводофы (левовращающего дигидроксифенилаланина). И сам этот подход – энантиоселективное гидрирование дегидроаминокислот, защищенных по амино и карбокси-группам с тех пор стал основным и таким способом получены тысячи искусственных аминокислот, весьма популярных строительных блоков для разработки новых лекарственных препаратов. Так что же особенного в этой работе и почему она появилась совсем недавно, ведь методу этому уже сильно больше сорока лет. Проблема в двух арилах, в том, что они создают второй стереогенный центр, а следовательно должны в исходном ненасыщенном предшественнике быть стереохимически определёнными. Эту задачу в этой работе успешно решили с помощью кросс-сочетания Судзуки-Мияуры, и это позволило наработать есколько десятков определенных E/Z-диастереомеров. Второе – катализ на переходных металлах не любит избыточную стерику и гидрировать тетразамещённую двойную связь сильно непросто. Даже здесь мы видим необычно жесткие для гидрирования условия – давление водорода, хоть и небольшое, и повышенную температуру. Олефины попроще гидрируются намного легче. А повышенная температура, которая здесь, видимо, необходима, чтобы реакция шла с разумной скоростью (даже в заявленных условиях реакция занимает 22 часа!), наклабывает дополнительные требования на энантиоселективный катализатор – он должен быть особенно хорошо стереодифференцирующим, различающим по энергии два подхода к прохиральным сторонам плоской молекулы, иначе повышенная температура просто нивелирует разницу в энергиях активации, которая в энантиодифференцирующих процессах никогда не бывает слишком велика. Понятно, что задача чертовски непроста – и стерику одолеть, и энантиодискриминации (специально использую кучу синонимов, которые используются в асимметрическом катализе) хорошей, а лучше отличной, добиться. Одна задача требует не слишком нагружать катализатор объёмистыми лигандами, другая – наоборот зовёт хиральные лиганды, обеспечивающие сильно разную стерику с двух сторон подхода. Как искать такие лиганды и вообще каталитические системы, ведь и форма предкатализатора тоже очень важна. Увы, никакой теории на этот счёт мы так пока и не имеем, расчеты тоже помогают мало. Поэтому в ход идет то, чем реально обогатилась химия в новом веке – возможностями просто ставить и обрабатывать сотни и тысячи сравнительных экспериментов – автоматизированный высокопроизводительный (high throughput) скрининг. Коммерческие компании предлагают готовые наборы сотен лигандов, и все их проверяют на микрозагрузках – только чтобы пустить реакционную смесь в хромато-масс-спектрометрию. И такой подход дает результаты – находятся эффективные каталитические системы и лиганды, тогда уже их исследуют получше на разумных загрузках.

Здесь использовали в качестве предкатализатора катионный комплекс родия с двумя норборненами – типичный для d8-конфигурации металлов 9-й и 10-й групп плоскоквадратный комплекс; норборнены в условиях гидрирования моментально прогидрируются сами и оставят родий наедине с добавленным лигандом, который хотя и бидентатен, но весьма рогат, и две штуки в координационную сферу палладия не лезут, лезет один, и родий остается координационно-ненасыщенным, весьма электрофильным – и это помогает справляться с громоздкими олефинами для гидрирования. Так дело пошло и было найдено сразу несколько отличных лигандов, все на платформе ферроцена, и дале среди них выбрали те, что подешевле и есть в продаже. Такими окзались лиганды семейства Жозифос, мы уже разбирались, откуда они взялись и почему они, несмотря на грозный вид довольно доступны. Целые наборы лигандов этого семейства продает одна швейцарская компания, они отличаются заместителями в обоих фосфинах: в данном случае лучше всех себя показал тот, у кого 2-фурилы в одном фосфине и трет-бутилы – в другом; этот лиганд по устоявшейся традиции назвали бы FurPF-tBu, но у всех Жозифосов есть цифровой код, с которым их и продают. Оценим результат: загрузка предкатализатора немаленькая, 10 моль%, поэтому TON совсем невелик, всего 6 (шесть, вспомним как жадно сосал водород классический катализатор Уилкинсона, – “не успеваем грушу наполнять”, – жаловался великий учёный, но там олефины были попроще). И это за 22 часа, то есть почти по 4 часа на цикл, TOF – четверть цикла в час. Но оптическая чистота великолепна, и только скромность, видимо, не позволила написать 100 процентов.

Ну и теперь самое интересное – это энантио или диастереоселективность?

Ответ вроде бы очевиден – и то, и другое. Но здесь есть довольно важный нюанс. Селективность – это от слова выбор, когда есть два или больше альтернативных путей реакций, не очень сильно отличающихся по энергиям активации, и поэтому получается смесь продуктов, и тогда идет игра на повышение выхода одного из продуктов за счет другого или других. И тогда мы говорим о селективности, энантио- или дистерео- или просто стерео-, или другой. Но бывают реакции, в которых результат предопределён. Вот, например, в SN2-замещении обращение происходит свегда, хоть тресни, и на 100%. Не бывает такого, что на 95% обращение, а на пять сохранение. Вернее, бывает, но мы тогда делаем вывод, что механизм реакции не S_N2. Или что есть два конкурирующих пути,   главный SN2, но есть и другой, например, перенос электрона, что-то типа SRN1. Но если путь один и это SN2, то нет смысла говорить о стереоселективности – в таких случаях говорят о стереоспецифичности: реакция сопровождается стереоспецифическим обращением конфигурации. Вот этот термин “специфичность” иногда понимают так, что это очень большая, почти стопроцентная селективность. Но это неправильно и не соответствует смыслу этого термина: настоящий смысл состоит в том, что течение реакции определено природой механизма, то есть у реакции не два или более конкурирующих путей, а только один, по которому она и следует.

Итак, специфичность это отсутствие селективности по причине единственности пути реакции. Выбора нет, или он такой как в некоторых политических системах – вот вам царь-государь, извольте выбрать и не выпендривайтесь, а то…! Интересно, что в обычной органической химии мы не так много видели таких механизмов. Замещение SN2 – это да, это классика. А что ещё? В элиминировании и присоединении все эти син и анти как правило это именно селективность, преобладающий, но не единственный путь. Да, в согласованных реакциях, например, гидроборировании путь тоже предопределён, и специфичен. Получается, что специфичность часто работает именно в сограсласованных механизмах. Но в химии переходных металлов, как мы уже видели, таковых большинство. Поэтомув химии переходных металлов мы очень часто видим именно специфичность. Но какую? Вот гидрирование на родиевом катализаторе. Мы знаем, что гидрирование на родии идет по дигидридному механизму – сначала водород садится двумя гидридами на родий, затем упрощённо мы видим такой механизм – гидрородирование двойной связи, за которым следует восстановительное элиминирование первая реакция идет стереоспецифично син, вторая стереоспецифично с сохранением конфигурации: результат – стереоспецифично син.

В применении к рассматриваемой реакции мы видим, что оба атома водорода садятся по одну сторону от плоскости бывшего олефина. Выбор этой стороны – это энантиодифференциация, результат – энантиоселективность. Но то, что оба водорода по одну сторону не подвергается сомнению: диастереомер получается один, энантиомерный состав этого диастереомера модет быть разным, но он сам один. Эта реакция диастереоспецифична и энантиоселективна. Поэтому мы не указываем показатели диастереоселективности, в виде отношения диастереомеров – указывать нечего, он один, сто – ноль. Энантиомеры получаются, и с другими лигандами энантиоселективность не так велика, образуются оба. А вот диастереомер не получается вообще, даже с самым энантио-неселектиным лигандом. Вот какая ситуация с диастереоспецифичностью.

Обязательно ли родиевое гидрирование диастереоспецифично? Нет, во-первых, мы не застрахованы от вмешательства другого механизма, какого-то, мы априори не можем этого отрицать. Во-вторых, и это реально происходило не раз, олефин может изомеризоваться в условиях реакции, например, под действием какой-то другой формы комплекса, скажем, просто кислоты Льюиса. И после изомеризации само гидрирование может сколько угодно быть диастереоспецифичным, но реакция в целом перестанет быть таковой, просто потому что это уже не одна реакция, а две.

Вообще со стереохимией надо работать аккуратно и не путать конфигурации. В той же работе есть второй диастереомер, полученный из другого диастереомера олефина  – с ним получился побольше выход, 71%, но меньше энантиоселективность, ee 92%. Путать нельзя – химия не терпит неряшливости в стереоконфигурациях.

DA

Очень интересный кейс, отлично показывающий, что энантиоселективность может возникнуть из самой простой реакции без участия хиральных реагентов, и очень тесную связь между диастереоселективностью и энантиоселективностью. В общем виде эта связь подробнее разобрана на другой странице, но здесь отличный пример. Итак, есть не очень длинный синтез природного соединения, эупоматилона, это такой метаболит одного растения, относящийся к классу лигнанов. Растения для прочности умеют делать очень интересный сильно сшитый полимер лигнин, из которого строится древесина. И пока они этот лигнин конструируют, некоторые кусочки идут в дело, чтобы сделать еще очень полезные небольшие вещества, у которых куча разных функций, от защиты от врагов до инструментов тонкой регулировки жизнедеятельности. У каждого уважающего себя растения, а растения все себя очень уважают, есть свой набор таких лигнанов, так что для исследователей это совершенно бесконечная кладовая – выделяй, изучай, синтезируй не хочу.

Это лигнан сделали довольно быстро, молекула не очень сложная. По дороге пригодилось и кросс-сочетание, но последнюю точку удалось поставить самым простым гидрированием по Уилкинсону в самом исходном его варианте вообще без затей. И это последняя стадия синтеза – продукт этой стадии и есть цель синтеза, в оптически чистом виде, с конфигурацией, соответствующей природному соединению. Сначала прикинем параметры катализа. Загрузка пред-катализатора велика, 30 моль%, и при высоком выходе в 90% это всего три цикла. Нетрудно представить, что в этом синтезе задачи экономить катализатор просто не было, тем более, что загрузки были небольшими. TOF тоже удобно получился – на 3 цикла 3 часа, цикл в час. Реакция не очень быстрая и это понятно – олефин гем-дизамещённый, и с одной стороны довольно объёмистый. Собственно, эта объёмистость очень нужна, потому что именно она обеспечивает диастереоселктивность – гидрирующий катализатор, а это немаленький комплекс родия подходит с обратной стороны от той, куда отогнуты и метил на соседнем атоме и ароматическое кольцо со всем обвесом на следующем. Такая дискриминация оказывается очень эффективной – диастереомер с менее замещенной стороны получается в отношении 20:1, то есть приблизительно 95:5. Это и есть мера диастереоселективности. Она хороша. Бывают больше, и ясно, что если бы взяли родиевый катализатор пообъёмистей, а с такими мы уже здесь встречались и вообще их пропасть, то можно было бы шутя вырулить на 99:1. Подозреваю, что это просто нафиг никому не нужно было. Разумная достаточность – отличный принцип для осмысленной работы в химии.

Теперь зададимся вопросом – а это энантиоселективная реакция? Кажется, что нет, ведь энантиомер продукта в этой реакции получиться просто не мог – конфигурации двух других стереоцентров заданы и не изменялись. Хорошо, но новый стереоцентр получился в определенной конфигурации (здесь R), и продукт, у которого этот стереоцентр в противоположной конфигурации (S) образовался в существенно меньшем количестве. Это прямо означает, что произошёл перенос хиральности, не от катализатора, а от уже существующих стереоцентров в молекуле: продукт оптически активен, его оптическая активность определяется конфигурацией трёх стереогенных центров. Два из них остались в том же состоянии, что  были, но третий получил преимущественно одну конфигурацию. Это ровно она и есть – энантиоселектвность, но проблема в том, что поскольку мерой этой селективности является не соотношение энантиомеров, а соотношение диастереомеров, ее нельзя определить по углу вращения продукта, поскольку у диастереомеров удельные углы совсем разные и никак не связаны простым соотношением плюс-минус. Тем не менее, для единообразия работы с двумя типами стереоселективности, мы имеем право определит энантиомерный избыток точно так же как мы это делали в случае, когда в реакции возникала пара энантиомеров – как разницу между продуктом с одной конфигурацией нового стереоцентра и продуктом с противоположной конфигурацией: ee = 95% – 5% = 90%. Видим, что энантиоселективность неплохая, но не фонтан. Ну, мы другой и не ждали в ситуации, когда энантиодискриминацией мы были обязаны диастереодискриминации от уже имеющихся стереоцентров, ближайший из которых это скромный метил. Вот такая энантиоселективность без энантиомеров.