H-08

Пример короткого каскада, в котором реакция начинается как Хек, а заканчивается, как СН-арилирование. В этой работе изучают возможность добится в таком каскаде энантиоселективности. Автор работы – довольно известный недружественный французский синтетик дружественного китайского происхождения, работающий в недружественной Швейцарии, в Лозанне, Чжу Цзепин. Ой, кажется, я запутался. Или это не я? Эта задача возникла в синтезе эзерметола, близкого аналога очень важного алкалоида калабарских бобов физостигмина, давно использующегося в медицине как обратимый ингибитор холинэстеразы, а это иногда очень нужно, например, как антидот при передозировке атропина. Синтезов физостигмина и его аналогов известно немало, но каждый следующий синтетик пытается сделать покороче и поэффективнее.

У работы Чжу и сотрудников есть на что опереться. Очень похожий каскад, но без энантиоселективности описал в 2009 году канадский химик Кейт Фагну (или Фанью: недружественная Канада – страна двуязычная, хотите по французски читайте, хотите по-английски, а не хотите – вообще не читайте), с работами которого мы уже встречались (Rene, O.; Lapointe, D.; Fagnou, K. Org. Lett. 2009, 11, 4560). Мы в общем разбирались в палладиевых реакциях прямого арилирования в лекциях, и пришли к выводу, что они чаще используются в внутримолекулярных вариантах, а межмолекулярные реакции такого типа имеют большие проблемы с селективностью, которые обычно решают просто – подбирают такие субстраты для арилирования, у которых место палладирования более-менее однозначно. Обычно это пятичленные гетероциклы, часто с достаточным количеством заместителей, закрывающих альтернативные положения. Процесс начинается как обычно с окислительного присоединения и внутримолекулярного экзо-триг карбопалладирования. Дальше нужно подцепить пятичленный гетероцикл, и для этого, во-первых, в систему добавляют карбоновую кислоту, и поскольку основания в системе намного больше, то можно считать, что добавляют её соль. Лигандный обмен заносит карбоксилат на палладий. Дальше должна следовать реакция согласованного металлирования-депротонирования (CMD), для которой и нужен карбоксилат, который добавляют в солидном избытке над количеством палладия (Pd – 5 моль%, пивалиновой кислоты – 40 моль%, то есть восьмикратное количество, именно для того, чтобы равновесие лигандного обмена создавало значительное количество карбоксилата на палладии. После CMD образуется обычный комплекс для восстановительного элиминирования. Цикл замыкается. Мы видим, что это именно каскад, начинающийся с окислительного присоединения, за которым следует внутримолекулярное карбопалладирование, и далее палладиевый комплекс через реакцию CMD выходит на кросс-сочетание с CH-субстратом. Это очень интересная комбинация, еще и потому что отдельно последняя стадия это окислительное кросс-сочетание – оно выдаёт в конце Pd(0) и его нужно было бы окислить в Pd(2+), чтобы выйти на следующий цикл. В отдельных CH-арилированиях, как мы знаем, нужен стехиометрический окислитель, что-то типа соли двухвалентной меди, бензохинона, соли серебра. А здесь, в каскаде роль этого реокислителя выполняет окислительное присоединение и первая часть каскада. Для которой, в свою очередь не понадобится регенерация Pd(0), потому что эту роль сыграет последняя стадия каскада. А зачем тогда там основание, если уже нет гидрида палладия? Чтобы регенерировать карбоксилат, нужный для CMD.

Для реакции понадобился сложный лиганд, который выбирали из фосфинов Бакуолда. Лучшие результаты дал XPhos, весьма объёмистый донорный гемилабильный лиганд. Зачем он здесь? Мы знаем, что для собственно реакции Мидзороки-Хека лиганды Бакуолда бесполезны. Следовательно, лиганд работает в основном на стадии CMD. Есть большое подозрение, что структура лигандов Бакуолда способствует взаимодействию палладия в ароматическими системами по одному атому углерода, а это ведь именно то взаимодействие, которое входит и в механизм CMD. Тогда мы можем предположить, что после карбопалладирования, в результате равновесия, обслуживающего гемилабильность, на палладии открывается координационная вакансия, которая и участвует в механизме CMD, а после завершения металлирования гемилабильная связь восстанавливается, и это тоже одно из взаимодействий, обеспечивающих выгодность этой стадии. Дальше просто идёт восстановительное элиминирование.

В качестве модели у Фагну использовался 4-метилтиазол, что заодно позволило проверить еще и влияние лиганда на региоселективность, и таки да, влияет, стерические препятствия определяют преимущественный путь для депротонирования-металлирования. Выход довольно скромный, достигается только при 4-кратном избытке гетероцикла, что неудивительно для межмолекулярной реакции с весьма тяжёлой последней стадией. Низкую скорость хоть немного передавливают просто концентрацией одного из реагентов. Но простые гетероциклы – реактивы бросовые, дешевые, избыток хоть десятикратный никого не напрягает, а реакция всё же приятная. Я уже много раз говорил, как ценится прямая CH-активация, даже ценой издержек.

В каталитическую систему кроме предкатализатора и лиганда входит еще триметилуксусная (пивалиновая кислота). Это ровно и есть тот самый карбоксилат, который нужен для осуществления реакции CMD. А почему не просто ацетат, с которого всё и начиналось, и который и так уже есть в ацетате палладия? Ацетат, кстати, до собственно реакции CMD не доживёт, он уедет с палладия в раствор раньше еще при предактивации и образовании комплекса Pd(0), и в стадии CMD карбоксилат нужно загружать обратно. А константа лигандного обмена бромид-ацетат невелика, и нужно больше карбоксилата чем 2:1 по палладию. Все равно нужно добавлять ещё. И тогда предпочитают добавлять не ацетат, а карбоксилаты, которые проявляют большую эффективность. Перебирая разные, остановились на нескольких, имеющих большую основность Бренстеда-Лоури, чем у ацетата, и понятно почему – они и на металл садятся лучше, и протон забирают охотнее. Именно пивалиновая кислота – самый частый выбор, уже почти стандарт. Еще иногда берут адамантан-1-карбоновую, но она тяжелее, и ее сложнее отделять от продуктов, да и просто дороже. Разработанный протокол применили к куче других пятичленных гетероциклов и получили достойные результаты. Работа стала прототипом для желающих поработать с таким каскадом дальше.

Посмотрим, что придумали Чжу Цзепин с сотрудниками в Лозанне. На первый взгляд, химия почти идентична, но поскольку нужна энантиоселективность, а искать энантиоселективность проще всего в карбопалладировании, если эта стадия создаёт стереогенный центр, то и в субстрат внесены небольшие изменения. Двойная связь имеет заместитель, и после карбопалладирования возникает стереогенный центр – перенос хиральности должен произойти именно на этой стадии. Гетероцикл здесь тоже вполне конкретный, 1,3,4-оксадиазол, этот выбор обусловлен тем, что исследователи подбираются к совершенно конкретной синтетической цели, и надо сказть, достигнут ее очень быстро и эффективно, хотя если верить им самим, и немного случайно. Схема реакции такая:

Можно сказать, найдите десять различий от работы Фагну. Без труда, но не больше, и все различия просто в замене заместителей и фрагментов. Но задача диктует методы решения. Во-первых, теперь вообще нет проблем с региоселективностью – гетероцикл имеет только одно место для замещения, в лучших традициях этой химии. Но нужна энантиоселективность. Для этого нужен хиральный анциллярный лиганд. Для высокой эффективности переноса хиральности лиганд должен жестко и однозначно сидеть на металле. Такие лиганды всё же обычно хелатные, и не гемилабильные. а координационно стабильные. Случаи, когда высокую энантиоселективность дают монодентатные или гемилабильные лиганды редки и часто сомнительны. В этой работе после перебора множества лигандов остановились именно на бидентатном. И у нас опять проблема с координационным местом, которая решается обычным способом – использованием трифлата в окислительном примоединении вместо галогенпроизводного. Трифлат на палладии не держится и уходит во внешнюю сферу противоионом. Место свободно, подбираем бидентатный лиганд. Провалились С2-симметричные дифосфины, в том числе и BINAP, и дифенилы, и даже только что разобранный в другом задании фосфоимидит на основе БИНОЛа, причём тот совсем провалился. Лишний раз убеждаемся, насколько непредсказуема энантиоселективность, и ничего кроме перебора не работает. В итоге остановились на представителе очень важной и тоже привелегированной серии хиральных оксазолидинов, и это даже не одна серия, а целое семейство серий. Самые известные – С2-симметричный бис-оксазолидинов (BOX, в просторечии боксы). Боксы это NN-хелаторы, и такие лиганды нехороши для Pd(0), нужен хотя бы один фосфиновый центр. А это PN-хелаторы, фосфины-оксазолидины, из серии PHOX (фоксы). Лиганды этой серии кажутся совсем примитивными, с хиральностью, определяемой одним стереогенным центром, взятым из аминокислоты и немного в стороне от координационного центра. Даже не верится, что такой может хорошо рассиметризовать пространство вокруг атома палладия. Но результат в таблице – с примером задания энантиомерный избыток аж 98%, можно сказать, почти количественно. Понять это можно было бы, построив модель реакционного комплекса и переходного состояния в карбопалладировании, но это очень сложно, и до сих пор нечасто используется для объяснения. Поэтому просто примем этот результат, он всё равно нам не поможет, даже если в нашей собственной работе появится очень похожая проблема, но подбор лиганда придётся делать заново, но надо запомнить, что фоксы (а их немало) могут работать в реакциях карбопалладирования.

На этом нужно ставить точку. Но что-то колет. Что-то колет и не даёт покоя. Какая-то нестыковка. В чём дело? Ой, мы так много говорим про CMD, а разве для этой стадии не нужен карбоксилат? Так прямо все уши прожужжали, что нужен, что именно этот лиганд обеспечивает согласованное удаление протона под образующейся связь C-Pd. В этой работе тоже начинали с ацетата, по дороге добавляли и соль пивалиновой кислоты, но оптимизация вывела на системы, в которых не было вообще никаких карбоксилатов, нигде. И предкатализатор оказался лучше ацетонитрильный комплекс c хлоридом палладия. А при переборе оснований пришли к довольно необычному в палладиевых реакциях, тетраметилгуанидину. А как же хвалёный CMD? Сами авторы работы как-то вообще не обратили на это внимания, кстати, в этом нет ничего удивительного: большинство исследвоателей, разрабатывающих новые методы не очень заморачиваются механизмами и соответствием реагентов какой-то схеме. Это хорошо, потому что любой механизм это очень упрощенная картина происходящего в реакции, и если зацикливаться на уже устовшейся формулировке можно вообще ничего нового не найти. А здесь нашли гуанидиновое основание, и это, на мой взгляд, очень удачный выбор, хотя он не обязан стаьь новым универсальным решением. Так как в реакцию вводили трифлат, после карбопалладирования на палладии есть одно координационное место (скорее всего занятое лабильным лигандом, растворителем), и почему бы не подцепить туда гуанидин, очень даже хорошее основание Бренстеда-Лоури и неплохой азотный лиганд. Если мы посмотрим на эту штуку, поймём что гуанидин как две капли воды похож на карбоксилат, только азотная версия. И почему бы ему не сработать также как карбоксилату, забрав протон в согласованном процессе CMD? Противопоказаний нет.

Единственное, что продолжает напрягать, это поскольку лиганд у нас бидентатный и координационно стабильный (иначе не получилась бы высокая энантиоселективность), нам приходится задействовать пятое координационное место в CMD. Выходом было бы заставить лиганд быть стабильным на стадии карбопалладирования, но гемилабильным на стадии CMD. Не люблю я такие фокусы, выглядят мошенничеством. В химии такое принято, но всегда оставляет неприятный осадок. Пока оставим так, но будем следить, что еще люди делают с каскадами, в которых карбопалладирвоание сопрягается с CH-арилированием. Обсуждаемая работа 2015 года. Посвежее я пока ничего не вижу, но буду посматривать.