H-04

Можно ли в реакции Хека использовать сопряжённые диены? Этот вопрос заинтересовал уже самого Хека, и он сразу же и обнаружил, что в этом случае реакция приобретает намного более сложные характер, и в общих чертах это было понятно уже тогда. Собственно, стоит просто написать реакцию карбопалладирования диена, как мы сразу видим образование аллильного комплекса, который может прореагировать с любым нуклеофилом из реакционнйо смеси. Это не совсем то, что мы ожидаем от обычной реакции Мидзороки-Хека, но зато открывает кучу возможностей. И мы долны расценить эту комбинацию как каскад, птому что это один каталитический цикл, заканчивающийся после регенерации Pd(0) после нуклеофильного замещения образованием каталитически активного комплекса, входящего в новый цикл. Естественно, как во всех реакциях аллильного замещения, есть проблема региоселективности связывания нуклеофила – мы всегда имеем дело с аллильным сдвигом, который никогда точно неизвестно что даст в конкретном случае. Но где проблема, там и возможности решения.

Не забудем, что классическую реакцию Хека делали часто с вторичными аминами в качестве оснований. В обычных реакциях это не давало никаких осложнений, но здесь дало – вторичный амин проявил себя нуклеофилом. Поэтому этот каскад фактически был открыт в одной из статей Хека из серии про реакцию Хека (B. A. Patel, J. E. Dickerson, and R. F. Heck, J. Org. Chem., 1978, 43, 5018). Вот один из первых примеров. Никто это тогда не оптимизировал – в той великой серии Хек просто показывал, какое разнообразие возможнсотей и проблем ждёт при реакции галогенпроизводных и непредельных соединений в присутствии комплексов нульвалентного палладия. Видим здесь несимметричный диен (это изопрен, самый знаментый диен, наверное), и два продукта – один из них, но не главный, это ожидаемый продукт обычной реакции Хека. Второй – тот самый продукт нуклеофила с аллильным комплексом.

Сам Хек в эпоху открытия реакции Хека, а это уже близко к концу его карьеры, глубже ничего не копал, оставив это своим последователям. Один из них, и наверное самый извстный, Хэролд Дик, работавший с Хеком в самых знаменитых его статьях, и принял эту эстафету. Забавно то, что Дик один из очень немногих химиков, которых можно назвать учениками Хека. Хек драматически отличается в этом смысле от большинства крупных американских химиков. В недружественных Соединенных Штатах наука делается в университетах руками студентов разных уровней и постдоков. Почти у каждого крупного ученого всегда найдутся ученики, ставшие в свою очередь крупными и того крупнее учеными. Поковыряйте почти любого химика, работающего последние 30-40 лет, и это будут ученики Бреслоу, Уилкинсона, Брауна, Негиси, и так далее. А те, в свою очередь были учениками Хараша, Робертса, Адамса и  т.д. Это целые генеалогии преемственности, есть даже сайт, где такие связи прослеживаются приблизительно так же, как рисуют деревья королевских и княжеских династий. Не будем торопиться этому умиляться, и вообще это неважно, наука в США чувствует себя отлично и в наших ханжеских советах не нуждается, да и вообще, какое нам дело до какой-то недружественной страны, вот работ пару разберём и забудем в заботах о созидании научно-технического суверенитета. Но это связано не только с тем, что крупные ученые выбирают лучших учеников (и это так и есть), но и с тем, как устроена карьера в высокоразвитой науке – молодой ученый ищет самых авторитетных учителей, потому что строчка в CV от нобелевского лауреата или обладателя хирша за сотню сильно поможет найти себе место получше и хороший старт своей собственной деятельности. А вот Хек сам был вполне типичным продуктом этой системы, диссер он сделал не у кого-нибудь, а у самого Сола Уинстейна, одного из основоположников науки о механизмах. Но дальше предпочел работать один, долго не в университете, а в дохлом научном центре странной компании, а когда уже ближе к концу перешел в университет, то выбрал довольно рядовой, в Делавере, просто поближе к первому месту работы, и там тоже не очень преуспел в наставничестве. Характер такой, недаром еще во вполне активном возрасте Хек бросил науку и удалился на Филиппины общаться с попугаями, явно предпочтя их общество коллегам. А фокус еще и в том что когда Хек делал свои исторические работы, никто не догадывался, какое значение они будут иметь и довольно скоро, а работал он чёрти где, и ни один амбициозный молодой человек такое место для развития карьеры бы не выбрал. Поэтому у Хека не получилось учеников, которые стали учеными первого ряда. Да и вообще учеников было мало хотя бы тех, которые были соавторами статей. В Нобелевской лекции Хека они все перечислены и даже таких оказалось всего десяток. Среди всех Хэролд Дик стал, пожалуй, самым заметным, впрочем тоже только доделывал работы, начатые у Хека, без особенной фаназии и лишних идей. И вот он доделал (O’Connor, J. M.; Stallman, B. J.; Clark, W. G.; Shu, A. Y. L.; Spada, R. E.; Stevenson, T. M.; Dieck, H. A.  J. Org. Chem. 1983, 48, 807−809) работу по реакции Хека с диеном (тем же изопреном) в присутствии нуклеофилов, в основном аминов (ничего нового относительно того, что было уже описано в работах Хека, кроме того, что показал, что и первичные амины реагируют), но еще и малоната. Проблема вылезла во всех примерах – низкие выходы и селективность. Получше получилась пара внутримолекулярных экспериментов. Это и стало дальше основным применением каскада карбопалладирование-аллильное замещение, а межмолекулярный вариант, страдающий множественностью путей развития процесса и поэтому низкой селективностью, укротить, настолько мне известно, пока никому не удалось, и это мы ещё обсудим в задании H-06.

Внутримолекулярный вариант хорошо развил хорошо нам знакомый Ричард Ларок в серии работ с множеством вариантов исходных и нуклеофилов. Там среди прочего было показано, что в этом варианте реакция настолько легка, что в ей можно использовать CH-кислоты даже с маленькой CH-кислотностью, например, обычные енолизуемые кетоны или сложные эфиры (Larock, R. C.; Fried, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5882), например:

Так можно делать много карбоциклов и гетероциклов. и некоторое, хотя и не очень широкое у этого каскада есть. Но химия 21 века отличается от химии 20-го тем, что в ней стало первоочередным доводить реакции еще и до высокой стереоселективности, а как мы видим, в каскаде карбопалладирование-аллильное замещение заложена и диастереоселективность (сочленение колец) и энантиоселективность (минимум в месте атаки науклеофила на аллильный комплекс возникает стереогенный центр). За стереоселективностью в 21 веке отправилось много исследователей. И как мы знаем, особенно энантиоселективность просто так не дается, и никаких универсальных решений не знает. Одна из таких работ это и есть задание квеста-2023 Н-04.

Это работа китайских исследователей Чжан Чжаньмина и Чжан Цзюньляна из Шанхая. Чжан Цзюнлян довольно известный химик, который много лет работает над новыми энантиоселективными каталитическими реакциями, и сделал немало новых хиральных лигандов. С хиральными лигандами есть такая малоприятная проблема, что их невероятное количество, и почти каждый серьезный исследователь энантиоселективного катализа обязательно делает десяток новых своих. Сравнивать их почти бесполезно. Часто возникающие вопросы, а чем тот или иной лиганд лучше, повисают в воздухе. В каждой конкретной работе делается оптимизация, с совершенно произвольным набором, доступным авторам очередной статьи.

Сама реакция очень проста и типична. Нет смысла даже для неё отдельно разрисовывать механизм, очевидно, что это то же самое, что у Дика и Ларока. Образуется дигидробензофуран, замещённый в положении 2 и там же имеющий стереогенный центр. Реакцию сделали на большом количестве примеров, отличающихся заместителями в диене и бензольном кольце, но в общем очень близкими по строению. Как видим, выход и оптическая чистота получились высокие. Сама методика довольно слабая. Например, использован огромный избыток непростых диенов. Зачем? Неужели так плохо идет карбопалладирование? После реакции отделяться придется от большого избытка диена и возможных продуктов побочных реакций. В качестве основания взят фенолят натрия. Почему не что-то посильнее, ведь будет равновесие с бромфенолом, который, правда, немного более кисёл, чем просто фенол, и можно было бы опасаться межмолекулярного замещения в аллильном комплексе просто фенолятом, но раз выход, посчитанный в расчете на бромфенол, велик, то будем считать, что такой побочной реакции нет.

Посмотрим на лиганд, который обеспечивает перенос хиральности и высокую оптическую чистоту продукта. Это своя разработка – у Чжан Цзюнляна и его группы есть целая серия хиральных лигандов этого типа. Лиганд громоздок и тяжёл, с собственной молярной массой под 800, загрузка в 20 моль% по массе будет сравнима с загрузками субстратов. Для микроколичеств и сложных лабораторных синтезов это неважно, но если речь заходит о наработке приличных количеств продукта, то такое массовое соотношение становится крайне обременительным. Единственная радость в таких лигандах – довольно простой синтез, фактически реакцией в одном горшке генерированного из дибромбензола (земещенного) арина, который присоединяет сначала фосфидный анион из комплекса бис-третбутилфосфина с бораном, и затем арильный анион присоединяется к сульфинилимину. Всё это отлично проработанная химия. Продажный сульфинилимин сразу хирален, и при реакции с арильным анионом диастереоселективно создается второй стереогенный центр. Это эффективный подход, и это достоинство лигандов этой серии. Все остальное вызывает меньше радости.

Дизайн этого лиганда тоже восхищения не вызывает. Это такое тяжеловесная конструкция, монофосфин, хиральность которого обеспечивается довольно далёкими от реакционного центра подвесами, висящими на обычных стереогенных центрах.  Один из них – триптицен – просто громоздок, и с обилием ароматических колец обеспечивает межмолекулярные взаимодействия, помогающие рассиметризовать пространство вокруг реакционного центра. Есть и второй центр – стереогенный атом серы в сульфоксимиде. В принципе, такой атом серы имеет пару электронов и может быть вторым координационным центром, образующим хелат, возможно, гемилабильный, но в этом есть сомнение. С точки зрения стреохимии, между этими стереогенными центрами не просматривается никакого взаимодействия, так что всё просто висит на стерически крупных объёмах. Лиганды такого типа (те, у которых асимметрия обеспечивается просто подвесками хиральных фрагментов впроизвольных местах молекулы) были первыми в ассимметрическом синтезе, и долго тормозили его развитие из-за чрезвычайно низкой эффективности. Они вроде бы должны были давно выйти из моды, и основное направление в дизайне хиральных лигандов состоит в том. чтобы обеспечить более надежное связывание с металлом и создание сильно асимметрического окружения, что достигается или С2-симметрией или чем-то подобным. Лучше всего, конечно, работают бидентатные лиганды, обеспечивающие жёсткое хиральное окружение у реакционного центра. Увы, в этом случае, и мы это хорошо знаем, реакция, включающая карбопалладирование с окислительным присоединением в начале цикла требует трех координационных мест на палладии, и этого очень трудно достичь, если два прочно заняты фосфинами в хелате. Всегда есть гипотеза 5-координированного 18-электронного палладия, но сколько времени уже прошло с времен, когда эта гипотеза появилась впервые, а хороших доказательств того, что такой механизм работает так и нет. Сбрасывать его нельзя, но и держать за главный тоже смысла нет никакого.

После окислительного присоединения в координационной сфере места нет, а надо еще зацепить за двойную связь диен, чтобы свершилось карбопалладирование. В самом карбопалладировании дополнительных мест не нужно, но добраться до него с бидентатным фосфином на металле, и там же галогенидом очень трудно. Поэтому приходится искать монодентатные лиганды, желательно хотя бы с лёгкой гемилабильностью, но – мы отлично видим, что перенос хиральности происходит именно в момент карбопалладирования, а вэтот момент даже если у нас есть слабый второй координационный центр, он не работает, он отведён в сторону. А когда пристыкуется обратно, вся стереохимия уже создана и можно больше не мельтешить. Поэтому приходится городить монодентатный лиганд, у которого вокруг реакционного центра асимметрия создается как такая внешняя надстройка. Дальне каждый творец лигадов придумывает своё. У кого-то получается поизящнее и поэстетичнее, у кого-то, как у Чжан Цзюнляна сначала возникает некий структурный мотив, который позволяет более-менее лёгкую вариацию фрагментов, и дальше начинается его утяжеление всё более и более громоздкими заместителями. Чем хуже исходный тип, тем более громоздкие заместители приходится навешивать, чтобы хоть как-то рассимметризовать оклужение реакционного центра. Таких лигандов в литературе тясячи. Они редко работают хотя бы еще один раз в какой-то другой реакции.

Н-06

В этом задании рассматривается тот же процесс, что и в H-04, каскад окислительное присоединение-карбопалладирование диена-аллильное замещение. В большинстве случаев, эту реакцию выполняют во внутримолекулярном варианте, а межмолекулярная версия, описанная уже в работах Хека и его ученика Дика, долго не была востребована, потому что в ней совсем сложно организовать хорошую селективность. Но взялись в последние годы и за неё, и стали понемногу развивать энантиоселективные варианты для частных примеров этой реакции. Занялся этим китайский химик Гун Лючжу из большого города Фэфэй в северо-западной части дружественного Китая.

Сама реакция в рассматриваемой работе Гуна и сотрудников ровно то же самое. что было описано у Дика – реакция Хека с диеном в присутствии натриевого производного малонового эфира (извините за эту допотопную терминологию, будем дальше называть это по-человечески енолятом малоната). Эту реакцию решили допилить уже в энантиоселективном варианте, а я напомню, что в межмолекулярном варианте реакция еще и не очень селективна в более простом смысле, хотя у Дика был ровно один пример, с изопреном. Поэтому допиливать пришлось серьёзно, подбирая каталитическую систему так, чтобы получался высокий выход одного продукта, и заодно еще и с высокой энантиоселективностью.

Самое интересное здесь это лиганд. В отличие от доморощенного огромного фосфина в задании H-04 Гун Лючжу не стал уж совсем изобретать велосипед, а перебрал серии известных лигандов и остановился на оном производном знаменитой серии фосфоримидитов на основе BINOL’а. Как мы уже не раз замечали, количество хиральных фосфиновых лигандов для энантиоселективного катализа (не только палладиевого, но и с другими переходными металлами) невообразимо, потому что буквально каждый старается придумать свои. Это отчасти еще и потому что уже известные или очень дороги, или вообще недоступны, поэтому всё равно делать, так почему бы и не новый – вдруг получится хит. Хиты получаются редко, и вообще в химии хиральных лигандов давно произошло социальное расслоение на привилегированные серии (аристократию) и всё остальное (простолюдинов, если не сказать неполиткорректное слово чернь, но это немедленно будет интерферировать с платиновой, палладиевой, и прочими чернями, так как в химии чернь всегда благородна и невероятно ценна). Это так прямо и называется – привелегированные лиганды (на самом деле не лиганды, а типы лигандов), и гламурное это слово, кажется, придумал один из самых гламурных химиков 21 века, Тешик Юн вместе со своим руководителем, одним из главных основоположников органокатализа Эриком Джейкобсеном (T. P. Yoon, E. N. Jacobsen, Priviledged Chiral Catalysts Science 2003, 299, 1691). Смысл этого игривого термина ровно в этом – намекнуть, что не все хиральные лиганды равны, а некоторые хиральные лиганды равнее других (© Animal farm G.Orwell). Лучше поглубже разработать несколько хорошо себя зарекомендовавших серий, чем плодить уродцев, из которых во все стороны торчат фенилы, обвешанные изопропилами, адамантаны, триптицены и прочие веники и комоды, каждый из которых работает (если правда работает, чтобы проверить, надо достать этот лиганд, а где ж его взять?) в одной единственной реакции, но зато как! Как? Да чёрт его знает, как-то работает.
Настоящие привелегированные серии лигандов должны давать результаты в разных реакциях с большим количеством субстратов, быть эффективными не только в стереоселективном катализе, но и в нехиральных вариантах, быть производными легкодоступной структуры, допускать вариацию ключевой части (источника хиральности и/или координационного центра) с помощь простых исходных и эффективных реакций, и быть коммерчески доступными. Это очень амбициозная задача, впрочем, довольно типичная для химии 21 века. В современной химии одной из доминирующих идей стала простота и доступность. Химия наигралась с неограниченной сложностью и специальными решениями и стала хотеть другого – химия для всех, а не только для великих виртуозов, чудесников, кудесников, волшебников (и мошенников, извините, в ритм попало, ничего конкретного). Пока, честно говоря, не очень получается, новые работы всё сложнее и сложнее, но задача такая стоит. Привелегированных серий хиральных лигандов не так много. Это, например, Жозифосы, изоксазолы (особенно BOX’ы), производные атропоизомерных динафтилов (BINAP, но не только), некоторые другие. И вот та серия, к которой принадлежит лиганд из задания.

Это называется фосфоримидИты (не путать с фосфоримидАтами, любимой системой нобелевского лауреата Листа, но это катализаторы общекислотного и ионно-парного типа). Трёхвалентный фосфор, фактически это фосфины, но не с углеродными заместителями, и называть из алкокси и аминофосфинами, или по ИЮПАК, фосфанами не только можно, но даже и нужно. С другой стороны это можно считать производными фосфористой кислоты, у которой, как известно, две формы, с трёх- и пятивалентным фосфором, так вот эти с трёхвалентными и это моноамиды эфиров фосфористой кислоты. Это достаточно донорные фосфины, но не слишком. Собственно и азот, и кислород имеют акцепторный индуктивный эффект, что ослабляет основность и нуклеофильность пары. Но при этом на этих атомах есть свои пары, что создаёт обычный эффект отталкивания пар на соседних атомах, и это могло бы компенсировать индуктивный эффект, но мы не можем не учитывать то, что фосфор и азот-кислород находятся в разных периодах, что очень сильно ослабляет отталкивание. В комплексах, тем не менее, немаловажно то, что фосфиты и амиды фосфорной кислоты слабо воспринимают back-donation, просто особенно некуда, везде и так пары, и это ставит их на одну доску с более слабыми фосфиновыми и арсиновыми лигандами. У фосфитов в координационной химии есть своя роль, но она довольно маргинальная. Встретимся, обсудим. А вот моноамиды очень неплохо вписались в координационную химию и катализ. Одна из причин этого – крайне простая сборка множеств таких лигандов, в том числе хиральных серий. В органику фосфоримидиты припёр чрезвычайно знаменитый химик, еще в ранние годы своей блестящей карьеры, голландец Бен Феринха, один из лауреатов немного загадочной нобелевки за молекулярные машины (нобелевки обычно дают за уже устоявшиеся мощные области, а здесь это такая премия на вырост – машин пока нет, есть смешные модельки машинок с отваливающимися колёсами, но есть надежда, что из этого вырастет нечто величественное, и нобелевский комитет получит возможность похвалить себя за визионерство и прозорливость, а не только за то, что в очередной раз успел всучить премию очередному столетнему основоположнику, которому придётся вспоминать, что же он сделал полвека назад и вымучивать лекцию для шведского короля). Феринха химик крутой, один из мощной голландской школы координационной химии и катализа, с представителями которой мы постоянно встречаемся (напомню про ван Котена, создавшего химию пинцерных комплексов, и ван Лиуена, отца ксантфоса) если уж во что вцепится, то пиши пропало, сделает из этого конфетку. В начале своего пути он занимался развитием методологии энантиоселективного сопряжённого присоединения медь-органики, получаемой переметаллированием из цинкорганических соединений, и именно там и нашёл этот класс лигандов. Фосфорамидиты обычно монтируются на каком-то хорошем диоле, и дальше можно замещением вводить разные амины, играя со стерикой, электронными эффектами и так далее. Самый лучший диол, сразу пришедший в голову Феринхе это всем известный атропоизомерный дигидроксидинафтил, БИНОЛ, в виде двух ротамерных энантиомеров (если запутались в атропоизомерах и ротамерах, слазьте на мой органический сайт на страничку про стереохимию нежестких молекул, там есть целая вкладка под названием “Конформеры – это изомеры? Если да, то какие”). И напомню еще раз, что наличие оси симметрии никак не противоречит хиральности, потому что хиральность это отсутствие не любой симметрии, а только плоскостей симметрии; оси вполне допустимы, и такие молекулы как раз создают очень чёткие различия между левым и правым. Лиганды этого типа совершенно элементарно получаются реакцией трёххлористого фосфора с эквивалентом амина и эквивалентом БИНОЛа.

Хиральных лигандов-фосфоримидитом на основе БИНОЛа очень много и они очень часто встречаются в энантиоселективносм катализе. Если не хватает асимметрии самого БИНОЛа, то давно используется модификация этой молекулы двумя арильными заместителями сверху и снизу, часто очень рогатыми. Две такие штуки образуют такие рогатые крыши, направленные в разные стороны, что создает очень большую разницу прохиральных направлений атаки (не надо только преувеличивать эту разницу – в большиснтве энантиоселективных реакций разница в энергиях активации по двум направлениям редко превышает 2-3 ккал/моль, но этого достаточно для очень хорошей оптической чистоты продукта.

Итак, возвращаемся к заданию. Реакция представляла собой каскад Хек/Цудзи-Трост в чистом виде. В реакции используется диен с терминальной двойной связью, и именно к этой двойной связи безальтернативно происходит карбопалладирование – атаки в другой стороны вообще не видно, что неудивительно, мы знаем, наскольку чувствительна к стерике химия переходных металлов. И тогда ожидался один аллильный комплекс и два продукта. Тот из них, в котором оказывается сопряжённая двойная связь ожидаемо является основным, хотя здесь избирательность не стопроцентная, что говорит о том, что в переходном состоянии атаки нуклеофила на аллильный комплекс двойная связь далека от локализации – это раннее или рыхлое переходное состояние. поэтому стабилизация сопряжением работает достатоно слабо (но работает! – хотя бы на уровне 1-2 ккал/моль разницы между переходными состояниями). Но Гун Лючжу и его коллеги оказались достаточно тщательными в эксперименте, чтобы не упустить образование еще одной пары продуктов, образовавшихся из другого аллильного комплекса, который трудно объяснить иначе кроме как гидридным элиминированием из σ-аллильного комплекса, и это нам во-первых, еще раз напоминает про то, что η³-комплексы находятся в равновесии с η¹-комплексами, и у последних время жизни достаточно, чтобы успеть влипнуть в побочный процесс обратимого гидридного элиминирования, которое, как мы знаем, успешно двигает двойные связи. Очень вероятно, что с этим побочным процессом можно было бороться подбором анциллярного лиганда, но – и здесь мы в очередной сталкиваемся с этой важной проблемой – в исследованиях, где хотят добиться максимальной энантиоселективности, именно это становится главной целью подбора каталитической системы, а одновременно и дать максимальную оптическую чистоту, и в других параметрах процесса не провалиться чрезвычайно трудно, обычно до этого просто не доходят. Лучшие энантиоселективные лиганды обычно не очень хороши с других точек зрения. Трудно здесь не заметить, что великий созидатель новых лигандов Стефен Бакуолд, никогда не играл в энантиоселективность, зато решил кучу других проблем, до него казавшихся нерешаемыми. И еще не увидеть аналогии с … селекционной работой в сельском хозяйстве. У селекционеров просят чтобы помидор хорошо хранился и был отменно вкусным, как в мифическом прошлом. В недалекой древности, еще лет сорок назад человек впервые видел помидор в июне – и этот помидор казался вкуснее самого вкусного, что вообще удавалось попробовать в жизни. А в сентябре помидор пропадал до следующего июня. Такие помидоры не хранились дольше недели, и отвезти их можно было максимум до соседнего рынка. С тех пор селекционеры сделали помидоры, которые можно выращивать в теплице круглый год хоть на Южном полюсе; этими помидорами можно играть в теннис, грузить их в самосвалы экскаваторами и сгружать как щебень, можно засыпать их в закрома как кукурузу и забывать на полгода – с ними ничего не случится, и так далее: вот каких успехов достигла селекция: ешь помидоры круглый год хоть на Северном полюсе. Одна проблема, в процессе селекции куда-то подевались гены, отвечавшие за вкус и аромат. Возможно они были на той же хромосоме и рядом с теми генами, которые делали помидоры быстропортящимися; пришлось их к чёрту заглушить, или вообще влыомать из генома – извините, технология крыспр-кас еще сыровата и что выломает, то выломает, выбирать не приходится, напоминает так называемое высокоточное оружие – среи дымящихся руин возможно была и та цель, в которую нужно было попасть. А может просто потерялись в процессе скрещивания. Так или иначе, вкусом пришлось пожертвовать. А по-другому нельзя было? А вот если вы такие умные, то и займитесь, ждём. А пока пойдём на рынок, там иногда бывают старинные, вкусные, до дома не донесёшь, половина уже всмятку. Наука, как и политика – искусство возможного.

Для конкретного примера реакция выглядит так. Нуклеофил – малонат. Лиганд разберём чуть ниже. Образуется четыре продукта с суммарным выходом в 91%, основной продукт из этого составляет 82%, остальные три до 18%, что составляет соотношение 4.5 : 1, прямо скажем с селективностью всё так себе, о чём мы уже говорили в задании H-04 – межмолекулярный вариант каскада Хек/Цудзи-Трост страдает от плохой селекивности, и как мы видим, Гун и сотрудники ничего особенного с этим сделать не смогли, разве что разобрались в том, что дело даже еще хуже, потому что может вмешиваться и обратимое гидридное элиминирование, и мы видим, что побочные продукты по этому пути даже немного больше, чем по основному. Очевидно, что каталитическая система была оптимизирвоана под энантиоселективность. А можно ли решить другую задачу – подобрать лиганд так, чтобы результат каскада был более определенным так и остается неясно.

Теперь про анциллярный хиральный лиганд. Перебрав разные, Гун быстро пришёл к фосфоримидитам. Для каскадов с участием карбопалладирования, если в окислтельном присоединении на палладий сел иодид или бромид, и оттащить их нечем, мы вынуждены ограничиваться монодентатными лигандами (в лучшем случае с признаками гемилабильности). Фосфоримидиты – ровно такие лиганды. Выбор ясен, и дальше идет оптимизация лигандов очень узкого типа. Эти лиганды собраны на атропоизомерном БИНОЛе, модифицированном двумя арильными группами. В качестве амидной части взят тетрагидроизохинолин и его замещенные. Почему именно это? Не ищите ответа, это чистый эксперимент, и еще удобство, таких лигандов можно настрогать в лаборатории очень быстро из коммерческого энантиомерно чистого БИНОЛа элементарной последовательностью реакций – О-метилирование, мягкое иодирование, навешивание разных арилов Судзукой-Мияурой, снятие метила, реакция с треххлористым фосфором и амином. Покупается в магазине только БИНОЛ, дальше ваша фантазия, несложная работа, и простые реактивы – и десятки, а то и сотни хиральных лигандов готовы. Эти модификации вносят дополнительный объём, увеличивая асимметрию пространства вокруг коордиационного центра, фосфора. Так, Гун пришел к лиганду, содержащему бис-трифторметифенильные кольца (частый выбор, трифторметилы создают дополнительные слабые взаимодействия в промежуточных комплексах), и нитро-производное тетрагидроизохинолина. С ним всё было уже неплохо на модельной реакции, но захотелось доводки до более высокой оптической чистоты и материального выхода. Тогда была введена последняя модификация, и это очень любопытный ход. Как сделать систему на основе БИНОЛа еще более селективной, по возможности почти ничего не меняя, так как и так уже все неплохо? Это решение всплыло сразу у нескольких исследователей на рубеже нулевых и десятых – а что, если два кольца у БИНОЛа прогидрировать, оказывается, это элементарно делается уже с готовыми бинольными лигандами, прямо самая простая методика, водород и палладий на угле гидрирует два дальних кольца, и вот уже готов октагидро-БИНОЛ, H8-BINOL (небольшой свежий обзор: R.Kshatriya Recent Advancement in H8−BINOL Catalyzed Asymmetric Methodologies ACS Omega 2023, 8, 17381−17406). Что это даёт? Элементарно. Все динафтильные системы (и БИНАП, и БИНОЛ и т.д.) работают потому что вторые кольца отталкиваются друг от друга нижними водородами, и два нафталина расходятся как ножницы на некий угол. Этот угол создает кучу свойств, от осевой хиральности, до некоторого напряжения в хелатном кольце, построенном спереди на металле, фосфоре, чем угодно, а это создает реакционную способность, точнее, модулирует её, позволяя исследователю варьировать и достигать результатов. Если мы эти дальние кольца гидрируем, они становятся неплоскими (циклогексен – полутвист, две конформации, превращаюшиеся друг в другу инверсией) и более объёмистыми. Поэтому угол расхождения нафталинов увеличивается, напряжение в хелате тоже увеличивается – вот вам еще один источник модуляции, почти бесплатно. Будет работать или нет в каждом случае решать вам, но это здорово, когда можно быстро варьировать структуру уже готового лиганда.

В работе Гуна сработало. Именно H8-версия лиганда и дала наилучшие результаты, которые мы и проанализировали. И заодно познакомились с важным семейством хиральных лигандов.