G-17

Работа китайского химика Чэн Голиня и сотрудников – еще одна попытка сделать из межмолекулярной реакции внутренних ацетиленов в условиях реакции Хека что-то полезное для синтеза. Мы знаем, что это за проблема. Ацетилены легко вступают в карбопалладирования, даже легче, чем олефины, но с завершением реакции есть проблема, если мы не собираемся ввести образовавшуюся палладий-органику в тот или другой каскад, а ищем быстрого одностадийного завершения. Самое простое, что можно придумать, это то же гидридное элиминирование, но с другой стороны, если в заместителе есть подходящий водород, а палладий встал куда нужно, возможно элиминирование в эту сторону и тогда должен получится аллен. Это невероятно заманчиво – так легко делать аллены с разными заместителями, а аллены в современном синтезе пользуются просто нездоровой популярностью из-за огромного разнообразия реакций и очень высокой реакционной способности. Из всего базового ассортимента непредельных соединений (олефины, ацетилены, сопряженные диены, несопряженные диены, аллены) именно аллены чаще проявляют наибольшую реакционную способность, причем в реакциях разных типов, и очень интересные тренды в селективности. Поэтому найти новый хороший синтез алленов это прямо мечта всех нормальных химиков. Нельзя сказать, что методов к концу прошлого века было уже мало, но хотелось еще, и тем более хотелось приделать к этому так хорошо зашедшую химию комплексов переходных металлов.

Увы, это оказалось не так просто. Первые реакции карбопалладирования внутренних алкинов следал еще сам Хек – он вообще попробовал почти все и везде разбросал “хлебные крошки” – типа, сюда ходили и туда ходили, там и сям везде что-то занятное, но непростое, займитесь, кому не лень, а мне уже надоело, полечу в тёплые края разводить попугаев. Стали ясны, например, и такие вещи – если у вас с одной стороны ароматический заместитель, палладий пойдёт к нему – палладий вообще любит цепляться за ароматические кольца, образуя разные комплексы типа бензильных, и это стабилизирует именно такую форму. Понятно, что дальше хода нет, и либо думайте про каскад, либо тушите свет.

Как ни удивительно, но первым догадались, что из этого можно сделать метод синтеза алленов, если взять ацетилен без ароматического кольца с двумя алкилами, только в 1997 году, и был это хорошо нам знакомый Масахиро Миура (не путать с еще более хорошо знакомым Мияурой, который Норио) из недружественной Японии (тогда мы, наивные, были не в курсе, что она недружественная, но время всё расставило на свои места). Вот только алкилы пришлось взять одинаковые, иначе трудно было бы добиться региоселективности. Но всё равно неплохо. Получилась неплохая статья (S. Pivsa-Art, T. Satoh, M. Miura, M. Nomura, Chem. Lett. 1997, 823). Замечу, что редкий случай, когда в японской статье да ещё и в японском журнале среди авторов встречается неяпонская фамилия, но этот Соммай Пивса-Aрт оказался тайцем, и у себя на родине, в очень дружественном Таиланде уже возглавил целый университет. Условия реакции оказались с одной стороны вполне стандартными для Хека, с другой – немного более жесткими, с довольно высокой температурой, которую чаще можно найти в бесфосфиновых системах, потому что при такой температуре равновесие диссоциации лигандов уж слишком сильно сдвинуто в сторону потери даже последнего фосфина, что чревато выпадением черни, если Pd(0) не успевает схавать окислительное присоединение. Неудивительно, что авторы работы и нашли, что фосфина надо 4 эквивалента – обычно это перебор, но здесь в самый раз, иначе система будет быстро терять активность. Основание потрубовали карбонат цезия, причем с карбонатом калия выход получался практически такой же, но с парой неопознаных побочных. В этом прелесть японской химии – никто не спрашивает, стоит ли для небольшого усложнения методики выделения продукта, совершенно дикое удорожание системы. И реакция хорошо, в приличным выходом работала только на орто-замещенных фенилах, в для самого фенила и пара-замещенных выход падал до 30%. Зачем здесь стерика? Можно предположить, что гидридное элиминирование с образованием аллена всё же не является очень легким процессом, как в насыщенном случае, и его нужно подталкивать и температурой, и даже объёмистым заместителем.

Ну и что дальше? А дальше стало ясно, что такая реакция никому не понравилась и почти не привлекла интереса, хотя одна статья из недружественной Франции все же была, где попробовали немного улучшить систему и сделать ее пригодной и для фенилов без орто-заместителя, для чего пришлось повозиться с анциллярами и сделать такой лиганд-химеру: фосфин с фурильными и орто-толильными заместителями (Nella, N.; Parker, E.; Hitce, J.; Larini, P.; Jazzar, R.; Baudoin, O.  Chem. – Eur. J. 2014, 20, 13272−13278). Точно можно сказать, что такие решения – а я это называю лиганд-на-час – мало кого увлекают, потому что если что и показывают, так это то, что здесь мёдом не помазано, и ничего путного не сделаешь, даже если потратишь кучу времени на этот больше никому и нигде не нужный фосфин. И еще в той статье попытались доказать, что вместо гидридного элиминирования происходит некий iBAD – внутримолекулярное – ой, я щас умру – base assisted deprotonation – это где ж вы видели депротонирование без участия основания! Пожалуй, в конкурсе бессмысленных выдумок эта – депротонирование с участием основания как отдельный механизм должна занять одно из самых почётных мест, и куда только рефери смотрят, журнал-то вполне модный, попробуйте-ка там сами  опубликоваться, всю душу вынут. В общем, мы не будем это рассматривать, потому что это такая явная туфта, что право даже неудобно. Сам механизм с виду дико похож на CMD, да вот только палладий не встает на место протона, а скорее работает опять как уходящая группа, как мы уже видели в реакциях с перегруппировками карбокатионного типа. Но вот что авторы точно забыли, так это ортогональность двух двойных связей в аллене, из за чего палладию пришлось бы переползать на перпендикулярную орбиталь, что явно не соответствует любимому теоретиками принципу наименьшего действия. Да, этот принцип иногда нарушается, да только не в таких вымученных реакциях. В общем, единственный выаод из этой работы – превращение в аллен действительно идет очень трудно.

Некоторый порядок в этой полузаброшенной, но соблазнительной реакции навел американский химик Дуг Франц с сотрудниками (это он сам так подписывается   коротким именем, и не только потому что у них там, в недружественных США президентов так кличут, а скорее потому чтобы его не путали со знаменитым журналистом-расследователем и пулитцеровским лауреатом Дугласом Францем, героем одного небольшого скандала в администрации Барака Обамы). Франц стал поаккуратнее разматывать эту реакцию, попробовав для начала сгенерировать такие комплексы не карбопалладированием, а прямо окислительным присоединением, чтобы вопросов было поменьше. Главное, что он быстро выяснил – если есть желание запустить эту реакцию в более мягких услвоиях и тогда иметь возможность добраться хоть до энантиоселективного варианта, то нужно делать то же, что всегда в таких случаях делают – осводобить еще одно место в координационной сфере палладия, использовав трифлаты в качестве субстратов. Это прямо означает, что гидридное элиминирование в такой структуре действительно очень капризно, и нужно иметь более сильное взаимодействие металла и водорода, который будет уходить гидридом. И еще он выяснил, что ничего широкого здесь не получится, и надо ограничивать структурный тип субстрата. И вот Франц с сотрудниками в первой же работе сделал метод превращения винилтрифлатов ((El Arba, M.; Dibrell, S. E.; Crouch, I. T.; Frantz, D. E. Org. Lett. 2017, 19, 5446−5449), правда не любых, а обязательно с алкоксикарбонильной группой с другой стороны двойной связи, в которым мы немедленно узнаем чрезвычайно легкодоступные производные β-кетоэфиров, которых у нас хоть косой коси – в аллены. А это не просто β-элиминирование, спросит внимательный читатель – зачем тут палладий? Просто, да не просто, и если это прямо производное ацетоуксусного эфира, то элиминирование идет без палладия. А если разветвленный на том углероде, то не идет, ди- и тризамещенные аллены не образуются, и тогда метод Франца становится очень интересной находкой – можно строгать весьма интересные аллены для дальнейших превращений буквально из химии 19-го века, сложноэфирной конденсации и химии ацетоуксусного эфира. Как видим, условия весьма мягкие, а анциллярным лигандом служит простой фосфит, это достаточно слабый лиганд, его нужно 4 эквивалена на палладий, и он явно служит только дял того, чтобы ловить нульвалентный палладий и не давать ему пачкать колбы чернью.

Из этого быстренько сделали энантиоселективный вариант, ведь у алленов есть стереогенная ось – и почему бы не добиться индукции хиральной оси, ведь мы опять возвращаемся к тому, что с точки зрения энантиоселективного синтеза вообще нет разницы, какой тип стереогенного элемента вы хотите создать в энантиомерно-обогащённой форме – можно переносить хиральность с плоскости на центр, с оси на центр, и наоборот – с центра на ось или плоскость. Всё, что понадобилось, это хиральный лиганд – фосфит на основе уже немного нам поднадоевшего вездесущего БИНОЛа (Crouch, I. T.; Neff, R. K.; Frantz, D. E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4970−4973). Это похоже на фосфоримидит, но не амид, а полный эфир фосфористой кислоты. Дизайн лиганда нам уже знаком – собирают на хиральном БИНОЛе в данном случае фосфористый эфир и на оставшуюся валентность вешают еще что-то, а для хорошей стерики над и под кислородами в БИНОЛе приделывают громоздкие ароматические заместители, которые, как научил нас недавний нобелевский лауреат Б.Лист, создают хиральный карман, который и осуществляет энантиодискриминацию прохирального субстрата. В этом случае такие группы это 9-антрилы, но это не новость, их часто используют. А вот на третье место фосфора получилась неоторая неприятная беспринципность. Туда приделали природный ментол. Введение остатка ментола во что ни попадя, это такая дань истории асимметрического синтеза – с этого начинали в те времена, когда энантиомерный избыток в 2% в какой-то реакции казался революцией. Но с тех пор многое изменилось, в первую очередь стараниями Анри Кагана и Рёдзи Ноёри, появилась концепция С2-симметричных индукторов хиральности, и дальше уже плясали от этого принципа. В ментоле аж несколько стереоцентров, но это не так важно, как важно то, что в асимметрическом синтезе такой способ сборки хиральных пееносчиков давно заклеймлен как нарушающий строгие принципы – а главный приницип современного дизайна сотоит в том, что не должно быть бессмыленного мельтешения стереоцнтров, структура должна быть ясна и желательно определяться каким-то одним, но зато очень серьезным способом рассимметризации, например, C2-симметрией. Сам БИНОЛ с своими арилами как раз и создает С2-симметричный карман, а на третье место обысно вешают нечто ахиральное, но существенно увеличивающее стерические препятсвия для входа субстрата в карман. А вот ментол сам хирален, и да, он как-то добавляет асимметрию в карман, только асимметрию беспорядочную. Лезет такой субстрат в такой карман, еле-еле, с мылом, а тут на входе ещё такая раскоряка с рогатиной изопропильной куда-то в зад тычет. То еще удовольствие. Впрочем, не забудьте, что в карман сначала должен влезть палладий, а он не очень маленький, и из кармана будет здорово выпирать, а уж субстрат будет примеряться к палладию, то есть прямо в карман уже лезть не надо, и возможно именно поэтому дополнительная асимметрия с другой стороны сильно помогает. Поэтому принципы принципами, а лиганд такой сделали и он заработал. Бьюсь только об заклад, что больше мы его нигде не увидим, если только не в работах группы Франца. В такой реакции образуются аллены с вполне приличной, а иногда и отличной энантиоселективностью.

Вдохновившись этими достижениями, а именно, поняв, что путь к облегчению реакций, включающих гидридное элиминирование с образование алленов  требует трифлата, то есть расчистки координационной сферы, Франц вместе с аспиранткой Робин Неф, чьей диссертацией это и стало, занялся улучшением уже реакции Миуры с генерацией палладийограники за счет окислительного присоединения. Вновь берут симметричный ацетилен без ароматики, но для окислительного присоединения уже трифлат. Хорошенько поработали над оптимизацией. В процессе обнаружили, что лучший фосфин это такая вариация на тему Бакуолда, только не с фенилом, а с нафтилом внизу, и это вполне известный фосфин. Поскольку для этого лиганда свойственна атропоизомерия, а значит и осевая хиральность, то аппетит пришёл во время еды, и было решено сделать реакцию ещё и энантиоселективной. А для этого надо еще умягчать условия, чем мягче, тем лучше. Выяснилось, что лучше всего реакция идет в водной среде, в водном ТГФ. Тоже не сенсация – в разных Хеках, а это все ведь вариации на тему Хека (сам Франц называет это катионной алкинильной реакцией Хека, на мой вкус, довольно коряво, мы не будем), вода часто помогает, никому точно неизвестно как. И тут выяснилась еще одна довольно рутинная вещь – важен еще и состав предкатализатора, потому что dba очень сильно замедляет реакцию. Ну, он часто это делает, еще неразлучная пара Аматоре-Жютан установила давным давно, что палладий не очень хочет отпускать кусок этого лиганда, и что он не такой уж и лабильный. Но решение проблемы оказаось немного противоречивым – вместо dba взяли водорастворимый аналог dba. Понять, почему такая версия того же самого оказывается лабильней не получится, но это химия – счёт (выход и ee) на табло (в таблице), скептиков просят заткнуться – если что-то не нравится, найдите себе свою реакцию и копайтесь в ней хоть десятилетиями, обычно это кончается тем, что состарившиеся копатели перед самой пенсией обнаруживают, что химия давно куда-то ушла, и их работы не интересуют больше никого. В химии надо ковать результаты, пока это актуально и не пытаться сделать работы на века, ведь максимум за четверть века все меняется до неузнаваемости – методы, проблемы, актуальность. Ну и вот Неф и Франц сделали такой предкатализатор и с ним все полетело прямо замечательно. Вдохновившись, предкатализатору дали игривое название BobCat. Это и такая очень крутая дикая киса, bobcat, рыжая рысь, и очень похоже что просто сокращение от имени аспирантки Robynne – Bob (Робин – это вариант имени Роберт, здесь еще и женский и с легким ирландским флёром Robin – Robynne, но краткая форма вполне может быть одинаковой, это очень мило и ни на что не намекает). Единcтвенная загвоздка для зануд – это скорее уж BobPrecat, но тогда отвалилась бы классная киса, а это никак нельзя допустить – в очередной раз видим, что придумать хорошее название для нового лиганда очень важно, потому что новых лигандов каждый год делают сотни, и так и пропадёшь, если хоть названием не привлечёшь внимания. В общем, название симпатичное и будем с нетерпением ждать новых подвигов от этого комплекса. И диссер сделали аспирантке, и имя увековечили.

Нарисовав эту схему, я кажется понял, почему этот предкатализатор так хорошо работает, и почему водорастворимый вариант dba так отличается от самого dba. Дело в том, что пока оптимизировали предкатализатор, как-то незаметно поменяли и растворитель и в конечном варианте это смесь основания Хюнига и воды. Но эти жидкости не смешиваются – это двухфазная система. И тогда понятно, что придиссоциации предкатализатора dba-аналог уходит в воду, а комплекс палладия с одним фосфином, очень ненасыщенный и готовый к подвигам, остается  в органической фазе, то есть в растворе амина. Это очень хорошая среда для реакций типа Хека. Из-за разделения по фазам и экстракции dba-аналога в воду, равновесие диссоциации смещается гораздо живее, чем с обычным dba, который остается в той же фазе и давит на равновесие в обратную сторону. Ну что же, неплохо получилось, хотя не уверен, что сами авторы это поняли. Но лучше сделать хорошую реакцию, не до конца поняв как она работает, чем ни черта не сделать, но очень славно объяснять, что и зачем хотели сделать, но как-то не получилось.

На этой стадии, а это уже совсем недалеко от нас, мы видим, что превращение ацетиленов в аллены через гидридное элиминирование с палладием более-менее обрело вид, но пока только для симметричного неароматического ацетилена. Хорошо, но мало. И вот здесь мы и приступаем к работе, из которой взято задание G-17, Чэн Голиня и его коллег из очень дружественного Китая. Работа немного странная, что никак не умаляет дерзость химиков, рискнувших еще раз войти в ту же реку. Уж сколько раз повторено, что если в ацетилене ароматический заместитель на тройной связи, палладий зацепится за него и элиминировать будет нечего. Но китайские исследователи сделали весьма элементарную вещь – взяли для кабопалладирования стерически затрудненные арилы. И оказалось, что палладий при этом уходит на дальний углерод. Интересно почему? Разве это не пардоксально? Почему больше не работает стабилизация того комплекса, где палладий ближе к арилу? И разве два арила, один из которых объёмистый, выгодно? Сами авторы как-то этим вопросом не задаются, и практически не объясняют, почему это вдруг они стали весело ломиться в дверь, которую все считали даже не просто закрытой, а замурованной. Если посмотреть на таблицу с результатами, хорошо видно, что более-менее успешно, с хорошими выходами (это всё, что больше 50%) идут только те реакции, в которых на ариле их иодпроизводного два заместителя в орто-положениях (2,6-диметил или диэтил), а уже только один орто- даёт скромные выходы около 30%. Только не спешите бранить авторов за бесполезную работу. В химии лучше иметь больше, чем иметь меньше. Понадобится вам когда-нибудь аллен, который легко делается по этой методике, а вам даст возможность сделать свою отличную работу, и вы порадуетесь не то что 30-ти, а и 10-ти процентам выхода. А если по-другому, то работы на полгода и суммарный выход будет не больше.

Химия – странная наука. С одной стороны это такая непрерывная всемирная гонка за результатами, прорывами, славой. В другой, несложно заметить, что гонщики мчатся к цели на довольно странных гоночных устройствах – кто на дохлой кобыле, кто на венике, кто на велосипеде без колес, а кому досталась феррари, но в которую вместо фирменного бензина залили смесь воробьиной мочи с осиновым соком, два года по капле собирали. И кто будет первым? Да кто же знает, любой в таких условиях может, только не стойте на месте, раз решили поучаствовать, хоть на своём горбе несите то, что должно было нести вас к цели; а целью ведь и нобелевка может быть, разве мы не видели, насколько странно выглядели исследования, особенно в начале, которые вывели к славе и новым направлениям в науке. А если не выведет? Ну хоть согреетесь и время неплохо проведёте.

Поэтому мы принимаем эту первую попытку раскрутить синтез алленов из несимметричных ацетиленов, хоть она явно и очень ограничена в диапазоне. Да, и с другой стороны фактически только самые простые алкилы, этил да пропил. Со стороны арила на тройной связи допустимы заместители, но не увеличивающие стерическую нагрузку, и это очень важное свидетельство в пользу того, что здесь не будут работать простые объяснения, типа, кто-то кого-то отталкивает. В системе использован трис(2-фурил)фосфин, один из двух знаменитых лигандов Фарины, мы ещё ими займемся, но кратко, это такие ослабленные версии трифенилфосфина, обычно имеющие большие константы диссоциации и легче освобождающие координационную сферу. В принципе, их роль такая же как фосфитов, то есть это решение в том же ключе, что и уже бывшие. Основание нужно для регенерации из гидрида палладия, и здесь это выбор неоднозначный, карбонат калия, совершенно нерастворимый в ДМФА, поэтому пришлось добавить краун-эфир. Как-то попроще подобрать основание (краун это всегда не подарок, это и дорого, и избавляться от него надо при выделении) не пытались, в работе есть упоминание опыта с трет-бутилатом калия, естественно, отрицательное, кажется, что авторы и не слышали о такой загвоздке как ацетилен-алленовая перегруппировка, которая с трет-бутилатом в ДМФА просто полетит, за минуты превратив исходный ацетилен в кашу изомеров. В общем, так или иначе, получился хоть и узкий, но метод.

Вот, в общем, пока всё. В последние пару лет бало еще 2-3 статьи с некоторыми небольшими удучшениями, но ничего серьезного.