Выбор раздела

карбомагнезирование

G-03

В этой работе самое интересное это получение магнийорганики для последующего кросс-сочетания. Присоединение самых разных реагентов к тройной связи алкинов хорошо известно уже очень давно, а в современной химии уже сложно сказать, что ни разу не пробовали присоединять. В химии кросс-сочетания такие реакции весьма широко применяют для получения, часто in situ, субстратов для последующего введения в каталитический цикл. Естественно, чаще всего встерчается бор, но и остальные элементы тоже. Реже всего, пожалуй, магний. Можно ли прямо присоединить гриньяры к тройной связи? Можно, но только в тех случаях, когда этой реакции способствует координация магния по заместителю рядом с тройной связью. Такие реакции в принципе известны, но в кросс-сочетании их применить сложно, в частности потому что из-за неполного превращения будут подучаться смеси продуктов. Но есть и более интересная альтернатива – каталитическое карбомагнезирование, когда присоединение гриньяров происходит в присутствии комплексов переходных металлов, и таких процессов известно несколько. Сразу заметим, что каждый из них не имеет широкого диапазона использования, и применяется в частных случаях. Здесь посмотрим на реакцию, катализируемую медью, описанную японскими исследователями Кенитиро Итами и Дзюн-Ити Ёсидой, и немедленно примененной для синтеза одной из очень популярных в синтетических исследованиях молекулой, противоопухолевым препаратом тамоксифеном. Это довольно старый препарат, рынок для этого лекарства весьма велик, поэтому над разработкой более эффективных путей синтеза работали многие химики, особенно после 2001 года, когда истёк патент на этот препарат. Это обычная история в фармахимии и агрохимии. Сначала какой-то запатентованный препарат завоевывает рынок, и когда через 25 лет действие патентной защиты истекает, вещество могут законно выпускать все, кто сможет наладить производство. И это приходится делать самостоятельно, потому что оригинальный патентодержатель не обязан никому передавать свою технологию. И тогда мы видим чрезвычайный интерес к тому или другому соединению. Те, у кого получается, начинают выпускать вещество по своей технологии, тем или иным способом изготовив еще и лекарственную форму, что часто не менее сложно. На рынке появляются так называемые дженерики обычно под другими названиями. Вот этот тамоксифен как раз одна из таких молекул. В год прекращния действия патента мировой рынок потреблял этого прпарата на один миллиард долларов – вполне солидные деньги для того чтобы начинать работать над дженериками. И мы видим в начале 2000-х много статей, посвященных синтезе тамоксифена.

С химической точки зрения это очень любопытная штука, простая, но коварная. Это весьма немудреный с виду тетразамещенный этилен, но в этом-то и проблема. Навесить на двойную связь уже три заместителя не очень просто, а уж четыре часто на грани невозможного из-за стерических препятствий. Как мы уже неоднократно видели, методы кросс-сочетания вовсе не всемогущи, и на стерике часто обламываются. Классические методы кросс-сочетания  почти всегда дают низкие выходы или совсем не работают. И для этого приходится работать над модификацией протоколов.

Японские химики решили ввести две арильные группы почти сразу, использовав карбомагнезирование, за которым последовала бы реакция КТК. Поскольку карбомагнезирование просто так в таких алкинах неидёт применили и катализ медью, и направляющую группу. Направляющая группа оказалась необходима, без неё реакция не шла. Направляющий эффект оказывал 2-пиридил, один из самых распространённых заместителей для направленных металлирований, а повесить на тройную связь его оказалось удобно через силильную группу. С таким субстратом оказалось возможным провести карбомагнезирование, катализируемое одновалентной медью, и прямо там же сделать и кросс-сочетание в режиме одного ведра (one-pot), просто добавив палладиевый пред-катализатор.

Остановимся на карбомагнезировании, катализируемом одновалентной медью. Механизм этой реакции никто не разбирал, поэтому немного поупражняемся в общих соображениях. Очевидно, что в смеси, содержащей гриньяр и CuI, образуется или нейтральная медьорганика или купрат, что для нас сейчас одно и то же, поэтому возьмем просто нейтральную RCu. Присоединение медьорганики к кратным связям – вещь хорошо известная, хотя бы по совершенно фундаментальной по значению реакции сопряжённого присоединения к активированным кратным связям – сасой первой и до сих пор самой важной реакции купратов всех типов и медьорганики, генерированной in situ. А вот к тройной связи медьорганика просто так не присоединяется. И здесь показано, что это можно преодолеть направленной реакцией, в общем-то точно так же, как делается любое направленное металлирование. Энергетический выигрыш при образовании хелатного комплекса компенсирует довольно вялую и даже немного невыгодную энергетику собственно реакции металлирования. Хорошо, это понятно. А почему тогда происходит переметаллирование меди на магний (то есть обратная реакции к той, что дала сначала медьорганику из гриньяра). Ведь переметаллирвоание почти всегда идет в сторону уменьшения нуклеофильности органического остатка, связанного с металлом (или увеличения ковалентности связи C-M, или уменьшения ионности той же связи, или уменьшения электрофильности металла – это все более-менее эквивалентные высказывания, типа как в Расёмоне (фильме Куросавы, а не рассказе Акутагавы) как разные люди рассказывают об одном и том же событии. Ведь гриньяр нуклеофильнее медьорганики, не правда ли? Чёрт его знает, между прочим, это не так очевидно как кажется, но всё же примем, что это так. Почему же в результате каталитической реакции образуется гриньяр, а медь только обслуживает процесс как катализатор, а значит регенерируется? Мне кажется, что ответ прост. И он вряд ли связан с тем, что и в магнийорганике сохраняется хелатирование через пиридиновый азот, скорее это фактор против, ведь мы наверняка считаем, что для медного комплекса хелатирование сильнее стабилизирует, чем для магниевого. Дело, видимо, просто в том, что это обратимая реакция, которую просто сместили за счет избытка одного из реагентов. Гриньяра в ней в пять раз больше, чем меди (1.5 экв против 0.3 экв). И нам никто не доказал, что это смещение количественное. Может там немало медьорганики осталось. Она во-первых, тоже вступает в кросс-сочетание, и во-вторых, выходы далеки от количественных, и что там осталось, знают только боги.

Теперь само кросс-сочетание. Обратим внимание на то, что вроду бы это самый простой вариант реакции КТК – иодпроизводное с одной стороны и винильный гриньяр с другой. Но используется не обычный в КТК никелевый катализатор (кстати, строго говоря, непонятно почему – в статье это не обсуждается), а комплекс палладия с трис(трет-бутилфосфином), который обычно используют для субстратов с трудностями в окислительном присоединении (хорпроизводными или хотя бы сильнодонорными бромпроизводными). Иодбензолы окислительно присоединяют с огромной скоростью любой Pd(0), хоть “безлигандный”, хоть какой комплекс. А зачем тут тогда такой лиганд? И посмотрим условия – 5 моль% загрузка, выходы высокие, но реакция медленная (16 часов) и даже требует нагревания, хоть и слабого. Где там затык? В окислительном присоединении? Даже смешно говорить, с иодпроизводным-то… В переметаллировании? С магнийорганикой? Не смешите мои искандеры, они и так уже всех насмешили, заняв на выставке бездарного металлолома первое место. Магнийорганика должна переметаллироваться моментально. Должна, и точка. Ну что же – в восстановительном элиминировании, всё что остаётся. Возможно, та же самая направляющая группа, которая помогла сделать субстрат, теперь держит палладий и мешает восстановительному элиминированию? Попробуем разрисовать эту часть каталитического цикла, и действительно увидим, что теперь после переметаллирования получается не просто обычный комплекс, а вполне зачётный палладацикл. Понятно, что он сильно не торопится давать продукт восстановительного элиминирвоания. Чествно говоря, на этой стадии вообще можно было бы зависнуть и ничего не получить по этой причине. Поэтому неудивительно, что реакция так медленно идёт и требует повышенную температуру. Скорее всего, именно для этой стадии и понадобился очень объёмистый лиганд (три трет-бутильные группы создают огромный объём, поэтому именно этот лиганд считается одним из самых объёмистых) – он выпихивает продукт восстановительного элиминирования из палладацикла. И при этом мы получаем еще одну небольшую проблему – с таким лигандом окислительное присоединение пойдёт только с монофосфиновым комплексом, а значит понадобится ещё и равновесие диссоциации. Это вторая зацепка, возможно объясняющая медлительность всего процесса, ведь триалкилфосфины очень хорошо держатся на металле, и у равновесия диссоциации константа невелика, поэтому нужно и время, и тепло.

Посчитаем параметры реакции кросс-сочетания концкретно для примера из задания. Находим в таблице именно этот продукт. Выход всего 55%. При загрузке в 5 моль% TON можно оценить в 11, округляем в 10. Негусто. Здесь есть еще одна сложность – выход указан по всему one-pot процессу, и мы не знаем, сколько гриньяра получилось в результате переметаллирования. Если не 100%, а меньше, то малый выход объясняется не сложностями в кросс-сочетании, а сложностями в переметаллировании. Но на TON это не влияет – сколько получили, столько и получили, и 5 моль% палладия смогли произвести на свет всего 55% продукта.

С TOF всё еще грустнее. Реакцию вели 16 часов. В работе не предпринимали усилий по выяснению реальной длительности процесса, а просто крутили все примеры по 16 часов. Поскольку у нас ничего другого нет, приблизительнно оцениваем TOF как один цикл в час, округляя вверх. Естественно, это всё равно консервативная оценка, но реальный TOF наверняка ненамного выше. Поучительно, чтобы мы не думали, что кросс-сочетание с магнийорганикой очень быстрая реакция. В случае когда против нас играет стерика, заставившая воткнуть направляющую группу, которая, скорее всего, на стадии КТК не только не ускоряет, а тормозит реакцию, кросс-сочетание и очень медленное, да и выход скромен. И там еще одна проблема. Оказывается, не вполне сохраняется стереохимия, и кроме нужного изомера (с сохранением конфигурации, E – потому что кремниевый заместитель всегда старше углеродного) получаеся второй, (Z)-диастереомер, в соотношении 88:12. Откуда он, ведь мы считаем, что в  кросс-сочетании конфигурация сохраняется, и в переметаллировании тоже. Всё же виновато именно переметаллирование. А точнее, недостаточная конфигурационная устойчивость магнийорганики. Степень ионности связи C-Mg достаточно высока для того, чтобы можно было считать магнийорганику близкой к карбаниону в виде тесной ионной пары скорее, чем как ковалентное соединение. Сама реакция переметаллирования шла в эфире, но после добавляли ТГФ – существенно более сильный координирующий растворитель, способный неплохо оттаскивать самые электроположительные металлы от углерода. А поскольку реакция кросс-сочетания медленная, то непрореагировавший гриньяр довольно долго болтался в этом растворителе и при повышенной температуре. В это время, скорее всего, и происходит частичная потеря конфигурации. Это говорит о том, что эксперимент не до конца продуман, потому что такой результат можно считать недостаточно хорошим для реального применения в синтезе лекарственной субстанции – придется делить изомеры, добавлять серьезную хроматографию, терять еще продукт.

Итак резюмируем для задания. Нас интересует только кросс-сочетание. Это  реакция KTC, катализируемая комплексом палладия. Анциллярный лиганд – трис-третбутилфосфин, стандартный лиганд, здесь он наверняка играет активную роль, потому что авторы статьи особо пишут о том, что именно он дал лучший результат.  Предкатализатор Pd(tBu3P)2. TON 10-11, TOF меньше 1 цикла в час. Реакция кросс-сочетания ненаправленная, хотя магнийорганика для нее получена направленной реакцией. Реакция диастереоспецифическая, потому что идет с сохранением конфигурации, и это следствие механизма реакции. Для диастереоспецифичской реакции параметры селективности указывать не надо. То, что в описанном эксперименте получается смесь диастереомеров E:Z 88:12, могло бы говорить о диастереоселективности (плохой!), но мы уверены, что это следствие потери конфигурации субстратом, хотя, возможно, это связано с нееудачными условиями реакции кросс-сочетания. Оба мнения имеют право на жизнь. Баллов за задание максимум 40.

Ну и раз мы сюда залезли, досмотрим кино до конца – посмотрим, как ввели четвёртый заместитель, простой фенил. Для этого надо заменить силильную группу на что-то кросс-сочетаемое. Вообще-то есть реакция кросс-сочетания с кремнийорганикой (реакция Хиямы-Хатанаки), и я всё сомневаюсь не включить ли её в курс. Наверное включу со временем, хотя она очень сильно уступает в полезности всей классике (The Big Five, Большая Пятёрка, Соногасира-Кумада-Негиси-Стилле-Судзуки не хочет становится большой шестёркой и совсем драматически увеличивать представительство японской химии в самой главной реакции органического синтеза), но иногда применяется с отличными результатами. С этой реакцией главная проблема – переметаллирование, очень крепкую связь C-Si приходится искусно раскачивать всякими координирующими агентами, иногда весьма изощрёнными. Поэтому не любая силильная группа годится. Авторы статьи решили даже не пытаться, и заменили кремний на бор, причём довольно просто – сильным электрофилом трёххлористым бором провели переметаллирование кремний-бор, затем обменяли хлоры на пинакон, и устроили Судзуки-Мияуру. Некоторым бонусом было то, что при выделении продукта переметаллирования немного улучшилось соотношение Z:E. Это не говорит о странной стереоселективности переметаллирвоания, а всего-навсего о том, что при выделении и очистке полупродукта минорный изомер слегка потерялся, в маточнике остался. Но за счет выхода – получается, что в сумме по стадиям карбокуприрования-КТК-переметаллирования выход около 30%. Судзуки-Мияуру делали во вполне стандартных услвоиях, но тоже с трис-трет-бутилфосфиновым комплексом палладия, хотя арил опять вводили в виде иодпроизводного, но и здесь использовали трис-третбутилфосфиновый комплекс палладия. И вот уже Судзуки-Мияура прошла очень хорошо, с количественным выходом и сохранением конфигурации (что означает, что примесь ненужного диастереомера никуда не делась, а тоже добросовествно превратилась в продукт). А здесь зачем такой фосфин? В статье уверяют, что выбрали на основе оптимизации, как положено, но никаких деталей не привели. Придется поверить, что это самое лучшее. Реакция тоже медленная с низкими TON/TOF. Скорее всего, опять проблема в стерике – это четвертый заместитель на двойной связи, лезет туго, двойная связь дестабилизирована (отдельно замечу тем, кто везде ищет сопряжение – здесь нет сопряжения, все циклы вывернуты из плоскости, и просто молча пихаются в тесном пространстве). И отдельная проблема – в реакцию вводили пинаконовый эфир, который сам по себе тоже рогатый. Но реакцию вели в водном ТГФ, и основние взяли самое простое – едкий натр. И тогда у нас возникает подозрение, что пинаконовый эфир в таких условиях гидролизуется и в реакцию вступает сама бороновая кислота, хоть здесь избегая лишней стерики. И тогда медленность реакции может быть в том числе связана с тем, что пинаконовые эфиры гидролизуются крайне медленно и неохотно, и в реакцию вступала небольшая доля гидролизованного. Похоже на правду.

В конце еще одно интересное соображение. Мы в этом кейсе всё время пеняем на стерические препятствия. Но тогда может возникнуть вопрос – а зачем же мы еще усугубляем, используя самый объёмистый фосфин? Не дучше ли было взять что-то поизящнее, что в любую щель влезет. А вот нет, и это крайне интересная особенность не только кросс-сочетания, но и многих других реакций с участием комплексов переходных металлов – стерика мешает и очень сильно, но при этом основной анциллярный лиганд наоборот может быть очень объёмистым и это хорошо, а не плохо. Как будто лиганд ничего не прибавляет в стерику процесса. На самом деле всё сложнее и интереснее, и мы понемногу будем разбираться в этой странной особенности реакций в координационной сфере переходных металлов – в реакциях особенно стерически затруднённых субстратов использование стерически объемистого анцилляра часто благоприятно и решает проблемы, а не усложняет их..

уходящая группа – карбамат

G-13

Еще раз тот же самый тамоксифен, и снова КТК. Но на этот раз как раз на последней стадии, то есть с максимальными стерическими препятствиями, и еще и с совсем необычным типом субстрата-электрофила. Китайские исследователи Со Чао-Мин и Чень Цзыцун решили удивить мир новым словом в кросс-сочетании, и не мелочась сразу погнались за несколькими зайцами. Зайцев они поймали, если верить работе, всех. Что за зайцы? И новый тип субстрата-электрофила, и кросс-сочетание с стерически затруднёнными субстратами (с двух сторон), и простая каталитическая система (известный и недорогой предкатализатор), и в качестве одного из примеров последняя стадия синтеза тамоксифена. А почему зайцы и нет ли здесь с моей стороны некоторой иронии? Зайцы как зайцы, ничего особенного, а иронии нет. Есть желание дать пример работы, к которой стоит отнестись с некоторым скепсисом. В химии это важно. Работ публикуется много, глаза разбегаются, кажестя, что все проблемы решены, многие многократно. И хочется поскорее применить интересный метод в своей работе. Сосбтвенно почему нет, всё на свете нужно проверить, и не исключено, что метод действительно работает и решает проблемы. Но давайте разберёмся, почему сомнения все же возникают.
Сама задача использования в кросс-сочетании электрофилов, в которых разрывается связь C-O давно поставлена и в целом решена, как мы хорошо знаем, благодаря пионерской работе Джона Стилле перед самой его трагической гибелью, в которой он показал, как хороши и эффективны трифлаты фенолов и енолов. С трифлатами вообще проблем нет, их используют точно так же, как использовали бы соответствующие бромпроизводные – с теми же протоколами. Дальше появились похожие субстраты, нонафлаты, и это просто потому что с соответствующим сульфонилирующим реагентом проще работать, чем с страшно агрессивным ангидридом трифторметансульфоновой кислоты. Дальше, уже на рубеже веков вернулись к стандартным тозилатам и мезилатам, но для них потребовались уже специальные анциллярные лиганды. Ничего особенного, но в синтезе вы не часто увидите тозилаты и мезилаты в роли субстратов кросс-сочетания. Методы менее надежны, каталитические системы сложнее, а в синтезе любят надежные ходы и не любят рисковать.

Но для разработчиков методов задача использовать именно субстраты с C-O связью осталась интересной и почетной задачей. Такие статьи всегда с удовольствием печатают самые гламурные журналы, хотя цитируемость у них не ахти какая, и в основном по обозорам, потому что в реальном синтезе всё это тоже не очень прижилось – синтетики не любят понты, а любят надёжные проверенные методы. Самая амбициозная задача – вообще убрать сульфонаты, и попробовать какие-то уходящие группы, которые мы в обычной химии считаем плохими и даже очень плохими – алкокси, карбоксилаты, карбонаты, карбаматы и т.п. Главная проблема в таких реакциях – окислительное присоединение, связь C-O тяжело принимает электроны, трудно расщепляется. И чем основнее образующаяся группа, тем тяжелее и труднее. Общепризнанным мастером таких расщеплений давно стал нульвалентный никель, вот с ним получается ввести в кросс-сочетание многие C-O субстраты. В последнее десятилетие стали много исследовать два других металла из бывшей верхней триады восьмой (из менделеевской таблицы) группы – кобальт и железо. С ними получаются весьма интересные превращения, но опять проблема в том, что они не очень надёжные, в синтезе их применять не торопятся. А вот палладий редко проявляет себя в реакциях с C-O субстратами за пределами сульфонатов. Примеров на все реакции кросс-сочетания до самого последнего времени было кот наплакал. И всегда это что-то компромиссное, типа только чтобы показать возможность, а там понятно, что даром никому не нужно.

И вот тут китайский химик Со со своим сотрудником или студентом Ченем сразу, без предисловий, берут чемпионскую высоту. Никаких компромиссов – наоборот, они решают сложную задачу, которая и более привычными методами кросс-сочетания решается с трудом. И никаких прецедентов, хотя бы отдаленных. В качестве субстрата-электрофила они выбирают карбамат фенола или енола. Этот странный выбор обосновывают высокой термической устойчивостью производных по сравнению со сложными эфирами и сульфонатами. Зачем им сдалась эта термическая устойчивость знает только Лао Цзы. Ну ладно, пусть так. Карбамат это эфир карбаминовой кислоты, или полуэфир-полуамид угольной. Для простоты с амидной стороны с диметиламином. С карбаматами есть немного никелевой химии, но нет палладиевой (я не считаю здесь аллильного замещения, где, как мы знаем, требования к уходящим группам совсем слабые – берите, что хотите), и неудивительно.

Решили делать реакцию КТК. Это неудивительно, хоть с этой стороны будет субстрат поактивнее. Широкий перебор лигандов – донорные стерически затруднённые гемилабильные фосфины Бачуолда, Беллера, Страдиотто – показали плохие и очень плохие результаты, не намного лучшие, а иногда и худшие, чем банальный трифенилфосфин (с ним на модельной реакции получили 14% выход). Единственные лиганды, которые очень хорошо себя показали, это стандартные объёмистые NHC, в первую очередь, IPr, но также и IMes, вот их попеременно и использовали, причём первый рекомендовали для более стерически затрудненных сусбтратов, а второй для менее. И тем не менее именно второй использовали для синтеза тамоксифена, хотя, на мой взгляд, это как раз очень сильно затрудненный случай. Трудно сказать, как авторы работы оценивают стерические препятствия, скорее всего, на глазок, а глазок у всех свой. В общем, тут трудно даже что-то противопоставить, потому что действительно в органике нет количественного или хотя бы разумного полуколичественно способа оценить стерический объем реагента. Так что это не упрек авторам статьи, а скорее констатация этого прискорбного обстоятельства. Но одновременно и некоторое недуомение, потому что в отношении реакции синтеза тамоксифена констатация значительных стерических препятствий больших усилий не требует.

В реакцию вводили карбамат енола (об этом ниже) и гриньяр в двукратном избытке. Поскольку был выбран в гриньяр арил с заместителем, и не то, чтобы особенно простым, такой избыток вряд ли стоит признать разумным, обычно берут намного меньше, 10-20% (а не 100% как здесь). Но здесь много гриньяра нужно для обеспечения работы каталитической сиеты. Во-первых, NHC берут в виде сопряженной кислоты, то есть просто соли имидазолия. Депротонирование и образование карбена требует эквивалента сильного основания. Загрузка лиганда 20 моль% – столько же гриньяра идет на эту нехитрую функцию. Далее, в реакцию вводят Pd(2+) и немало – аж 10 моль% ацетата палладия, который нужно восстановить, а здесь для этого нет ничего кроме гриньяра, а гриньяра на восстановление нужно 2 эквивалента – вот еще 20 моль% гриньяра сгорели. Итого 40 моль% не самого простого гриньяра летучей мыши под хвост, а в реакционной смеси образовалось 20% диметиламиноэтоксибензола и столько же такого дифенила – эти вещества в конце придется отделять, то есть без хроматографии при выделении продукта обойтись удастся вряд ли. И все равно остался 60%-ный избыток гриньяра, который при разложении реакционной смеси опять перейдет в диметиламиноэтоксибензол. Все это я говорю для того чтобы стало понятно, что в реакциях кросс-сочетания есть много скрытых проблем, которые никого не волнуют, когда вы делаете реакцию для статьи на граммовые или миллиграммовые количества. Но все это очень сильно подорвет перспективы метода, если его действительно собираются применять для производства, то есть синтеза на килограммы или даже тонны. Пока все плохо в этом смысле.

Сама реакция простая. При выходе в 62% TON всего 6 циклов, TOF 1 цикл в 4 часа, или 0.25 цикла в час – очень медленно, но и реакция такая, и стерика мешает. Плохой выход еще усложняет выделение продукта, так как непрореагировавшие субстраты в больших количествах тоже надо быдет отделять. Активный анциллярный лиганд – сильнодонорный стерически затруднённый карбен IMes, обеспечивающий и активацию связи C-O в окислительном присоединении, и, скорее всего, и дальнейшую работу каталитической системы. Реакция диастереоспецифическая, идёт, как положено, с сохранением конфишурации. Авторы для перестраховки написали, что степень сохранения 99%Ю но это обычные предосторожности, так как это просто степень точности, достижимая при использовании ЯМР для оценки чистоты продукта.

Теперь вспомним про карбамат. Такие карбаматы получают, как и другие сложные эфиры енолов, ацилированием енолята. Соответствующий хлорангидрид есть в продуже и вполне доступен. Но енолят авторы генерируют тоже далеко не оптимально – действием гидрида натрия (малоэффективного для CH-кислот, не имеющих достаточно низкого pK). Формальный запас основности над енолятом, дополнительно немного стабилизированным сопряжением с ароматическим кольцом (ориентировочный pK в апротонном полярном растворителе 22-24) у гидрида натрия (оценочный pK в той же среде 35) есть, но реакция гетерогенная и медленная, поэтому ее даже пришлось догреть при 75 градусах, а это значит, что енолят образуется в равновесии, и это а) дает смесь диастереомерных енолятов; б) побочные продукты, хоят для такого кетона альдольная самоконденсация идет очень туго. Так или иначе, после гашения хлоркарбаматом карбамат енолята получается с скромным выходом, да еще и в виде смеси диастереомеров.