H-02
Работа Яо Хэцюаня, Линь Айцзюня и их сотрудников из дружественного Китая посвящена не синтезу конкретного соединения, а развитию методологии, и дальнейшему исследованию возможностей, заложенных в 1,6-ениновой системе. Авторы ищут хороший способ синтеза молекул, включающих 3-азабицикло[3.1.0]гексановую бициклическую систему, причем сразу в энантиоселективном варианте. В реакции создаются одновременно два стереогенных центра, поэтому можно было бы говорить о диастереоселективности, но поскольку центра находятся в головах моста и взаимозависимы, то реакция, создающая такое сочетание циклов по определению диастереоспецифическая, и тогда единственное, о чем осталось думать, это наличие или отсутствие энантиоселективности.
Вход в каскад в этой работе осуществлен не за счет карбопалладирования, а за счет окислительного присоединения Pd(0) к пропаргильному ацетату. Здесь я немного доработаю за авторов работы и попробую разобрать, что это за реакция. В некотором смысле это прямая аналогия с образование аллильных комплексов, но, как мы уже замечали, полной аналогии здесь нет, потому что в отличие от аллильной, пропаргильная система линейная и несимметричная (вторая форма алленильная), и похватить её металлу η3-способом невозможно, и по геометрическим причинам, и потому что π-орбитали взаимно перпендикулярны и никак не подойдут по симметрии никаким d-орбиталям металла. Поэтому образуется η1-комплекс ааленильного типа, и это отличный способ генерации таких комплексов, чтобы дальше запустить их, например, в карбопалладирование. Само образование комплекса, скорее всего, происходит через η2-связывание по тройной связи со смещением одной из π-связей на соседние атомы с уходом уходящей группы. В этом месте, если бы углерод с уходящей группой был стереогенным, возможен был бы перенос хиральности и образование аллена с осевой хиральностью. Такие работы есть, хотя пока и очень немного. Например, другой китайский исследователь Ма Шэнмин с сотрудниками предпринял работу, чтобы развить это в полезную методологию (Y. Wang, W. Zhang, S. Ma, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11517–11520), и это интересная работа, которая показывает нам, чем олличается пропаргильная система от аллильной. Посвятим этой работе немного места, она поможет нам лучше понимать и то, что обсуждается в самом задании.
Чем похожа пропаргильная система на аллильную? Тем, что реагирует с нульвалентным палладием с уходом уходящей группы на пропаргильном положении, и там возможны те же уходящие группы, что мы всё время видим в аллильном замещении (реакции Цудзи-Троста). А чем отличается? Тем, что вместо η3-аллильного комплекса получается σ-алленильный, причем палладий будет на дальнем углероде от того, где была уходщая группа, с чем собственно и связана пропаргильно-аллильная перегруппировка. Это происходит, видимо, (я не видел обсуждения механизма в литературе, поэтому это моя гипотеза) через образование η2-алкинильного комплекса, с последующим смещением одной из π-связей с уходом нуклеофуга – так действует нуклеофильная активация через эффект back-donation – эти электроны от металла выдавливают нуклеофуг, а металл садится на углерод уже со степенью окисления +2. В этой реакции вклад back-donation может быть достаточно велик, чтобы приводить к искажению молекулы и образованию промежеточного палладациклопропена, который уже и перегруппировывается в конечный σ-комплекс. Поскольку такие η2-алкинильные комплексы довльно нестабильны (являются интермедиатами, а не конечными продуктами), рентгенов для них нет, и я позволил себе просто посчитать один такой комплекс для примера. Получилось отлично, действительно есть такой минимум энергии (расчет DFT B3LYP, полноэлектронный базис jorgeDZ) и действительно он дает искажение ацетиленового фрагмента, знакомое нам для металлациклопропенильной формы комплекса (регибридизация углеродов и значимое удлинение связи). Поэтому такой механизм похож на правдоподобный, а заодно у нас начинает закрадываться гипотеза, уже не работает ли что-то подобное и для образования аллильных комплексов – мы-то обычно считаем, что там реакция начинается с окислительного присоединения с последующей перегруппировкой в η3-аллильного комплекс; а может и там всё наоборот, и реакция начинается с η2-олефинового комплекса, заодно это объснило бы почему вдруг палладий так легко окислительно присоединяется к связям C-O. Пока подвесим эту идею, но может быть еще вернёмся.
В работе Ма и сотрудников в качестве уходящей группы взят карбонат, что, как мы знаем по аллильному замещению, генерирует алкоксид-анионы после расщепления уходящей группы. Этот дармовой нуклеофил Ма использовал с блеском, решив поймать палладиевый комплекс карбонилированием, а для расщепления ацильного комплекса нужен нуклеофил – так вот он и есть уже, ждёт.
Теперь нужно решить еще одну проблему – добавить в смесь источник X-лиганда для палладия, чтобы он оставил в покое алкоксид. необходимый для расщепления ацильного комплекса. И для современных понтов сделать всю реакцию энантиоселективной в смысле получения хирального аллена, то есть совершить перенос хиральности на осевую, а мы уже замечали, что с точки зрения асимметрической индукции нет никакой разницы в том, какой тип хиральности с обеих сторон – откуда и куда – стереогенный центр, ось, плоскость, спираль, что-то ещё, если придумаете. Важно чтобы пространсво вокруг реакционных центров было десимметризовано, и была хоть какая-то разница между прохиральными направлениями атаки. В статье Ма источником хиральности является лиганд с атропоизомерным, а значит тоже осевым типом хиральности. Это дифосфин из хорошо известной серии атропоизомерных дифосфинов на основе дифенила. Конкретно лиганд, показавший наилучшую энантиоселективность, китайские химики получили впервые, поэтому с полным правом назвали его в честь своего университета ECNU (Eastern China Normal University). Китайцы – люди из страны, на словах продолжающей культивировать социалистический коллективизм, и поэтому решили прославить в лиганде не себя, а место работы (старательно избегаю заезженный штамп про какую то матерную альму, не путать с пальмой).
Получилась вполне симпатичная работа с потенциалом развития темы, так как такие промежуточные алленилные палладиевые комплексы, безусловно, несложно пристроить к другим работам. Эта работа дает нам отличный ключ, чтобы наконец заняться заданием. Возвращаемся к каскаду из работы Яо и Линя. В нем уже более сложный каскад, хотя и он заканчивается карбонилированием. Вот этот каталитический цикл, как и положено в каскадах, единый, с общим каталитически активным комплексом и последовтельными переносами реакционного центра. Начинается с уже разобранной нами реакции преращения пропаргильного субстрата (здесь ацетата) в алленильный комплекс палладия. Дальше Pd-C выполняет первое карбопалладирование двойной связи на другом конце молекулы с экзо-триг региоселективностью (мы не можем назвать это специфичностью, хотя эндо-триг продукт не образуется, но у нас нет доказателств того, что это невозможно по причинам, заложенным в механизме реакции, и скорее всего это просто следствие геометрии расположения фрагментов). Образовавшийся комплекс палладия выполняет второе карбопалладирвоание с такой же региоселективностью, причём вполне легко образуется напряжённый трёхчленный цикл. Я пока ничего не говорю про энантиоселективность, потому что у нас пока нет источника хиральности, а лиганд обобщённый, не обязательно хиральный. Поэтому е обращайте внимания на нечаянное обозначение стереогенного центра – на этом этапе нам конфигурация неизвестна, а значит она неопределена и по умолчанию образуется рацемат. На втором карбопалладировании ресурс доступных кратных связей заканчивается, и в дело вступает более медленная реакция карбонилирования. Забегая вперед, скажем, что анцилляр здесь бидентатный и, скорее всего, не гемилабильный, а у палладия заняты четыре координационных места. Поэтому связывание CO не может идти иначе чем через 5-координированный палладий, но в химии карбонилирования это происходит часто, и известно, что реакция весьма медленная; в частости поэтому она не мешается пока идут карбопалладирования. Ацильный комплекс расщепляется метанолом в присутствии основания. Цикл замкнулся и может попробовать пойти на еще один оборот. На схеме под X подразуемевается любой линкер: молекулы такого типа очень просто собирать двумя нуклеофильными замещениями на азотном или углеродном нуклеофиле, поэтому доступно большое разнообразие субстратов такого типа – циклизуй не хочу.
В самой работе большинство субстратов имеют тозиламидную группу в качестве линкера, что дает бициклическую систему 3-азабицикло[3.1.0]гексана, довольно часто встерчающуюся в разных интересных молекулах, в основном фармахимического значения, напрмиер, в препарате компании Пфайзер нирматрелвире, вроде бы эффективном для снижения риска так называемого “длинного ковида”. Препарат содержит второй компонент и продается под названием Паксловид (Paxlovid). И это не единственное снадобье с таким структурным фрагментом. В самой работе получено множество производных и показано, что такой каскад неплохо работает, причем если взять хиральный дифосфин, то можно получить неплохую асимметрическую индукцию. Наиболее эффективными себя показали уже нам хорошо знакомые лиганды из серии Жозифосов (JosiPhos), особенно лиганд с фенилами на фосфине в кольце, и ксилилами на фосфине в боковой цепи (мнемонику Жозифосов я разобрал в другом месте). Немного сложно понять из статьи, что точно за лиганд был взят, что такое ксилил, ведь ксилилов разных немало, и из общих соображений в голову скорее придет 2,6-диметилфенил, просто потому что это самый стерически объёмистый заместитель, а в лигандах такого типа обычно ищут стерику. Но нет, если внимательно просмотреть пару сотен страниц дополнительной информации в статье, можно найти, как в одной схеме указано точнее, указан шифр компании Solvias, которая производит и продает огромные наборы Жозифосов, обозначая их тарабарскими шифрами, вот здесь шифр указан SL-J005-1, и уже в каталоге компании находим, что ксилил там другой, 3,5-диметилфенил, это такой компромисс со стерикой, тоже иногда полезно. Перефразируем известную пословицу: всё полезно, что в координационную сферу полезло. А что не полезло, то не полезно; так бывает, если перебрать со стерикой – молекулы ведь не резиновые и вполне могут не влезть рядом с особо рогатым лигандом. И ещё замечу, что я на схеме использую более понятную, и довольно популярную мнемонику для Жозифосов. Итак, вот пример из задания: