Выбор раздела

G-24

Очень свежая статья от нашего всеобщего любимца, Бухвальда-Бачуолда-Бакуолда. Пусть сегодня побудет Бакуолдом для разнообразия. Итак, кто о чём, а Бакуолд всё о C-N кросс-сочетании или об аминировании, как он сам любит это называть. Хартвига давно уже след простыл из этой области, он вообще очень разносторонний химик. А Бакуолд верен реакции, принесшей ему славу, а миру много отличных методов, лигандов, предкатализаторов и полученных с их помощью соединений. Это не значит, что он вообще больше ничем не занимается. Нет, у него есть еще один хороший конёк, медь, и особенно химия гидридных комплексов меди, из которой он сделал очень симпатичную и полезную химию, надо бы нам как-нибудь с этим познакомиться, поищем место. Но палладиевое C-N кросс-сочетание, безусловно, это дело жизни, высшая миссия, “кто, если не он”. Путь Бакуолда в этой области был очень интересен и показателен для химии вообще. Сначала идут поиски наиболее универсальных методов, мощных каталитических систем, которые должны справиться со всеми задачами. Потом понемногу становится ясно, что из этого ничего не выйдет, мир азотистых соединений велик, разнообразие невероятно, и даже речи быть не может, чтобы накрыть все это одной системой. Тогда начинается специализация, сначал все равно широкая, но чем дальше тем более узкая. Таким субстратам – такой лиганд, предкатализатор, основание, растворитель. Другим – другие. Поскольку Бакуолд как сидел, так и сидит в середине этой вселенной как сверхмассивная чёрная дыра в ожидании пачки очередных незадачливых звёзд, которым не повезло оказаться поблизости, то мимо него не проходят чаяния и страдания конкретных химиков, в разных частях света подбирающихся к новым синтетическим целям, и упирающихся в то, что все ранее заявленные методы и протоколы оказались бессильны для решения какой-то задачи. Что-то получается, а что-то никак не хочет. Все, что уже успел наплодить Бакуолд, а также многие его последователи, не работает. Нужно опять старому мастеру топать в лабораторию и искать новые решения. “Ничего сами не умеют, что-то будет когда меня не будет” – наверняка брюзжит он. “Пусть всегда будет Бухвальд…, тьфу, Бакуолд” – кажется, слышим мы нестройный хор новых синтетиков.

На этот раз он решил заняться пятичленными гетероциклами, не только азотными, но в основном азотными – оксазолами, тиазолами, имдазолами, триазолами и так далее, причем именно с электрофильной стороны, – как галогенпроизводными таких гетероциклов вводить гетероциклические остатки в молекулы первичных и вторичных аминов. Оказалось, что таких аминов очень много среди кандидатов лекарства, а как хорошо их получать не очень понятно. В чем проблемы? Мы более-менее знаем их из обычной органической химии. Многие гетероциклы такого типа довольно донорные, и галоген в них очень тяжело замещается. Сами же гетероциклы очень любят садиться лигандами на палладий и разрушать катализатор или никак не хотеть слезать в восстановительном элиминировании. Кроме того, многие пятичленные гетероциклы терпеть не могут сильных оснований, и это понятно, потому что такие гетероциклы обычно представляют собой проиводые карбонильных соединений или карбоновых кислот, и легко основаниями раскрываются, возвращаясь в нециклические производные. А как же все эти Ксантфосы, Эксфосы и их потомки: разве не для таких целей это разрабатывали, чтобы и лишнее взаимодействие с металлом блокировать и из координационной сферы выпихивать, мы же проходили – наверняка вскричите вы. Да, точно, для таких, но как всегда остаются особо упорные, с которыми справиться так и не удалось. И надо еще не путать эту задачу с задачей использования азотистых пятичленных гетероциклов как нуклеофилов – там тоже все непросто, но с такими справиться сильно помогает медный вариант C-N кросс-сочетания.

Путь Бакуолда в разработке новых специализированных лигандов очень интересен. Вообще в катализе было много мощных и упорных химиков, которые десятилетиями совершенстовали каталитические системы. Мы отлично знаем и того же Шрока, и сильно меньше, Граббса (Граббса мы знаем отлично, но пока не копались в том, что он делал последние 20 лет, упорно пытаясь создать хорошие катализаторы для общего кросс-метатезиса, и на этом пути создавшего десятки новых катализаторов, а мы застряли на граббсе-2 еще из проклятых девяностых). И многие другие. Но все ищут широко, берут разные основы, делают смелые вылазки в другие типы. Бакуолд же удивительно, почти неправдоподобно консервативен. Иногда даже кажется, что он решил воплотить в жизнь давнюю мечту любого ленивого химика – как бы прожить в жизнь в науке, заменяя метил на этил и обратно, и ничем более не парясь. Но это поверхностный взгляд. Бакуолд не ленив, это даже смешно говорить, нам бы хоть одну десятую от его производительности, и все свои работы он пишет сам, это очень хорошо видно, потому что у него как был, так и остался очень характерный авторский почерк, невероятное занудство и самозабвенное копание в мелких деталях – читать работы Бакуолда тяжкий труд, и как бы вы туда не всматривались, разбирая многократно вложенные примечания мелким шрифтом, вы непременно хоть что-то да упустите. “О, бедные глаза мои,…” – обычно восклицаете вы, разобрав очередную статью, и что-то поняв, но ценой безвозвратно утраченного зрения. Дело в том, что Бакуолд свято верит в свои лиганды. Однажды он нашёл этот принцип, даже не нашел, а подобрал, потому что многие работали в том же направлении – использовать дифенилы как основной – в английском есть замечательноый и почти непереводимый термин scaffold – структурный тип основы, на которую наворачивается всякая функциональность. Он очень рано отказался от бидентатных фосфинов, и совсем не стал обращать внимания на NHC-карбены, что совсем удивительно – представляете себе человека, который упорно не хочет следовать назойливой моде, что, не скрою, мне особенно симпатично – но один раз попробовав орто-диалкилфосфинодифенилы, поверил в это мотив, решив вытащить из него всё, на что тот может быть способен. Только никогда сами не пытайтесь повторить “путь Бухвальда” – то есть не тратьте жизнь на попытки довести до совершенства что-то одно. Это путь в никуда. Бухвальду тоже однажды может не повезти, если найдётся кто-то, кто предложит другой и более эффективный подход и к подбору лигандов, и вообще в этим реакциям – всё наследие Бухвальда в одночасье превратится в тыкву, и мало кто вспомнит после этого. Так устроена химия, она безжалостна к тем, кто проиграл, даже если долго лидировал, – свалка истории радостно распахнёт свои мусорные баки. Но пока ему везет, да и кто знает, может быть фосфинодифенилы Бухвальда это действительно самое лучшее, что можно придумать, и триста лет спустя будут так же сиять как сейчас.

Главная фишка в этом структурном типе выяснилась не сразу, но стала определяющей – это способность второго кольца работать как гемилабильный координационный центр, обычно через не совсем обычное моногаптное связывание пи-орбиталью ипсо-углерода. И вот как раз в 2023 исполняется четверть века первому лиганду, и все остальные помезаются в этот отрезок 25 лет, когда-то давным-давно придуманный римскими папами, чтобы почаще стричь бабки с паломников, собирающихся толпами на очередной юбилей Рима, до этой блестящей находки проводившихся раз в 50 лет. Сегодня мы разберем один из поседних лигандов серии, а вообще только основных было около десятка, а всего, считая с перебором алкильных заместителей на фосфине, не менее нескольких дюжин. Основная линия (а есть еще побочные) бухвальдовой селекции лигандов (я, как любитель растений, вижу деятельность Бухвальда почти как работу селекционера, выводящего новые сорта в уже хорошо себя зарекомендовавшей линии) это линия XPhos’а, возникшего тогда, когда была осознана необходимость помогать восстановительному элиминированию в сложных случаях – выпихивая продукт из координационной сферы. К этому моменту сложилась и другая условность в названиях новых лигандов – основным стал вариант с циклогексильными заместителями на фосфоре, как у самого первого DavePhos’а, а варианты с трет-бутилами, адамантилами, а иногда и чем-то другим стали маркироваться спереди. XPhos и особенно его вариант tBuXPhos очень хорошо зашли в синтез и стали популярны. Дальше Бухвальд стал решать проблему подавления диарилирования у первичных аминов – чтобы селективно и чисто получался именно моно-замещенное производное амина. Ключом к решению оказался заместитель над фосфиновым центром, то ли тоже по стерической. то ли по более хитрой причине. Остается только гадать, потому что у Бухвальда есть ещё одна забавная особенность – он старомоден и не жалует квантово-химические расчеты, даже если просто надо промоделировать структуру интермедиатом и оценить взаимодействия. Признаюсь, что это недоверие расчетам и старомодная привычка искать доказательства в старой доброй кинетике, спектроскопической ловле интермедиатов и т.п. – тоже немало располагает к этому исследователю, уж больно достало буйное приумножение виртуальной реальности в современных работах, когда лихо считают пути реакций многостадийных механизмов и на основе ничтожной разности расчетных энергий устанавливают или опровергают механизмы – цена большинства таких работ невелика, а выводы опровергаются пачками. Итак, у Бухвальда так получился другой весьма популярный лиганд BrettPhos (и брат его tBuBrettPhos), очень хорошо зарекомендовавшие себя в самых разных реакциях, часто очень далеко от первоначального замысла. BrettPhos был последним крупным пополнением линии, многим даже показалось, что последним, тем более что дальше Бухвальд сильно переключился на работы по гидриду меди и даже показалось, что он отстал наконец от C-N-кросс-сочетания. Но нет, не отстал, хотя новые работы действительно стали повляться нечасто. Дальше работа пошла намного меделеннее, а усовершенствования все более деликатными, реашающими совсем частные проблемы. Потребовалось, например, немного увеличить навесик над фосфином, потому что он, по гипотезе Бухвальда, мешает палладию преждевременно слезать с связи со вторым кольцом, что помогает удерживать высокую селективность.

И наконец, последний штрих – народ жаловался, что крупные амины плохо лезут в такие катализаторы. Бухвальд подумал-подумал, да и решил, что им мешает нижняя изопропильная рогатина на втором кольце. Эта рогатина уже не очень нужна для поддержания высокого стерического объёма – с этим вполне справляются две орто-рогатины (вспомним, например, что только двумя изопропильными группами обходятся и NHC-карбены как в IPr/SIPr, и иминные лиганды в многих катализаторах метатезиса Шрока). А тут третья изопропильная группа закрепилась с времен XPhos’а,, и как-то никому в голову не приходило, что она кому-то мешает, пока синтетики из фармкомпаний не начали ныть, что они никак не могут приспособить реакцию Бухвальда-Хартвига к синтезу некоторых особо громоздких молекул. И вот, старый основоположник (совсем не старый, ему ещё и 70 нет, просто этот эпитет хорошо сочетается со словом основоположник) кряхтя и чертыхаясь вновь поднимается в свою лабортаторию в великой Массачусетской техноложке, в которой он работает уже почти 40 лет, и велит своим людям оторвать пара-изопропил, желательно не с мясом, чтобы не пришлось латать бензольное кольцо. И уж чтоб два раза не подниматься, велит и немного еще увеличить навес над фосфином, в полном соответствии с доктриной – дал в одном месте послабление, закрути гайки в других, а то еще подумают, что на старости лет потерял основоположник хватку и развёл либерализм. Не потерял и не развёл, и так родился очередной лиганд – GPhos. Заметим, что Бухвальд давно отказался от включения имен в название лиганда – типа, кто сделал, того и лиганд. Вот тут возраст точно даёт о себе знать, больше основоположник ни с кем делиться славой не собирается, а смысл одной буквы можно гадать долго, но вряд ли с пользой.

В представлениях Букуолда лиганд работает приблизительно так, как показано на картинке. Гемилабильная связь держит палладий почти все время каталитического цикла, а чтобы у палладия не было большой свободы отклеиваться от этого положения, ведь связь достаточно слабая, сверху болтается этот ьреь-бутильный веник, который исправно лупит ему по башке (есть ли башка у палладия? – как же без башки и палладию никак нельзя, примем что это просто выступающие части кооринационной сферы, например, тот же арил в комплексе окислительного присоединения). Мы хорошо знаем такое свойство трет-бутильного веника, ведь прибизительно так он и работает в неопентильных системах, когда. например, блокирует SN2-замещение. Стерический объём этой группы (а это одна из самых крупных групп в органике, создающая максимальные стерические препятствия) еще и многократно увеличивается за счет почти свободного вращения – она эффективно защищает очень большой сегмент пространства с верхней стороны комплексов. В общем, если надо закрыть какой-то сегмент пространтсва около какой-то молекулы, чтобы туда не совались другие молекулы, воткните туда трет-бутил, но еще лучше не прямо, а на промежуточном насыщенном атоме, который обеспечит вращение. Итак, палладий привязан к своему положению немного над нижним кольцом, и в этом виде проходит окислительное присоединение, заполнив два других места в координационной сфере. Теперь, если мы хотим туда еще амин, то последний будет вынужден подбираться к своему месту над брюхом (могу я так назвать ароматическую пи-систему?) нижнего кольца, и именно здесь и должна была сработать гипотеза о том, что изопропильная группа в пара-положении этому мешала, а теперь не мешает. Всё это может показаться глупой беллетристикой – молекулы, как живые, находят правильные и единственные пути (о! – вот получается, что и здесь путь к сердцу – центральному атому металла комплекса, идёт хоть и не совсем через желудок, но через брюхо, которое, как известно, ко всему, что сочтёт лишним, совершенно глухо), вовремя привязываются гемилабильной ниточкой, вовремя отвязываются и снова привязываются. Да, но это всего-навсего описание обыденным языком того, как работают молекулы в веществе, вступая в разнообразные равновесия. Сочетания констант равновесий это именно то, что создает для нас впечатление живой жизни и сознательного выбора пути молекулами – нет, все проще, просто двигаемся из ямки в ямку и преодолевая барьеры пониже. Хороший дизайн лиганда и создает это движение в правильном направлении, потому что комплексы по пути реакции доминируют в равновесиях по причине особо удачной структуры, стабилизирующих взаимодействий и так далее. И мы должны понимать, что это сильно зависит от природы субстратов, и что обязательно найдутся такие, для которых желательноый путь не окажется наилучшим, и катализатор не сработает. Нет универсальных катализаторов, и даже не бывает так, что катализатор, специально сшитый по меркам какого-то специфического типа субстратов, удоблетворил бы все такие субстраты.

В этой работе есть еще одна интересная вещь. Бакуолд давно увлекается не только строительством новых лигандов, но и очень настойчиво продвигает идею, что способ упаковки лиганда в предкатализатор играет едва ли не меньшую роль. Мы уже знакомились с первыми поколениями предкатализаторов Бакуолда, а это были палладациклы гибридного типа с одним дополнительным лигандом из набора Бакуолда (да и других тоже). В условиях основного катализа такой предкатализатор разваливается, избавляясь от лиганда, образовавшего палладацикл, и выдает в раствор чистый монофосфиновы и особо активнй комплекс. Мне это особенно приятно, потому что именно мы с И.П.Белецкой и предложили эту идею – палладацикл как disposable wrapper (обертка на выброс), – выдающий в условиях реакции в раствор активную форму палладия, только у нас речь шла о бесфосфиновых системах, а Бакуолд остроумно ее переосмыслил и мастерски приспособил ее для генерации монофосфиновых комплексов. На палладциклах Бакуолд построил 4 поколения своих предкатализаторов, но дальше неожиданно передумал, и стал так же истово увлекаться другой идеей – еще лучше предскатализатор можно сделать из комплекса окислительного присоединения с нужным лигадом на металле. Это вообще-то очень старая идея, потому что как раз на заре кросс-сочетания очень часто использовали трифенилфосфиновые комплексы – аддукты с иодбензолом или хлористым бензилом. А потом перестали, решив, что продукт из такого комплекса загрязняет основной продукт реакции и вообще это слишком сложно и непонятно зачем, если есть обычные предкатализаторы. Спустя несколько десятилетий к предкатализаторам стали относиться серьёзнее, увидев в конкретной, умной форме предкатализатора один из важнейших ресурсов увеличения каталитической активности. А Бакуолд вернулся к идее использовать именнно комплексы окислительного присоединения,  и стал очень настойчиво внедрять такие предкатализаторы. Мысль его очень понятна – с таким предкатализатором вы фактически впрыскиваете активную форму не в начало цикла, а прямо в середину, а уже очень большой накопленный опыт множества химиков по использованию реакции кросс-сочетания показывает, что наиболее уязвим для деактивации именно момент входа в каталитический цикл – там легко зависнуть в resting state (мы это обсуждали на лекции про катализ). А когда предкатализатор подается не в начало цикла, а прямо на стадию входа амина, то, и это дьявольски умно! – он сработает только тогда, когда амин компетентен для участия в кросс-сочетании, и если сработает, то в цикл полетит уже полностью собранный каталитически активный комплекс, да, первый цикл с чужим арилом, но дальше уже начнет исправно перерабатывать субстраты в искомый продукт. Никогда еще человечество не приближалось так близко к извечной мечте каталитиков – использовать полностью определенный (well-defined) катализатор! Это ирония, безусловно, потому что химия сложнее схем даже самых изощренных и опытных химиков, и обязателньо однажды что-то пойдёт не так, и надо будет придумывать новый тип предкатализатора.

Итак, возвращаемся к работе из задания. В ней использован именно такой тип предкатализатора с лигандом GPhos, опубликованный несколькими годами ранее (McCann, S. D.; Reichert, E. C.; Arrechea, P. L.; Buchwald, S. L.  J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15027−15037). Довольно интересно, почему в качестве бромбензола для получения комплекса окислительного присоединения взяли такой странное производное п-бромбензойной кислоты. Пытаться добыть объяснение из статей самого Бакуолда – дело неблагодарное, у меня не получилось, может быть вы будете удачливей. Поэтому я просто предположу: это первое, что под руку попалось в темноте просто удобный заместитель, который облегчает хроматографическую очистку продукта от примеси, образующейся из предкатализатора (силильные группы обычно сильно ускоряют движение веществ на силикагеле), и что мне кажется очень важным – эту примесь легко видеть в продукте, если деление по какой-то причине оказалось неудачным – в ЯМР триметилсилил даст интенсивный синглет около 0 м.д., где больше ничего нет, а 9 протонов без расщепления будут видны даже если примесь будет сильно меньше 1%. Поскольку Бакуолд много работает на фармацевтический синтез, там чистота продукта и возможность ее контролировать чрезвычайно важны.

Этот предкатализатор с успехом использован в реакциях кросс-сочетания галогенпроизводных пятичленных гетероциклов с первичными и не только аминами. И здесь возникает еще одна фишка. Уже было сказано, что многие такие гетероциклы не очень любят сильные основания типа вездесущего в C-N кросс-сочетании трет-бутилата натрия. В общем, это не большая проблема, так как лиганды Бакуолда как раз и известны тем, что позволяют делать протоколы с менее сильными основаниями – восстановительно элиминирование из комплекса с амином происходит намного легче. Обычно берут всяку неорганику типа карбоната цезия или фосфата калия. Но здесь решили сделать чисто гомогенный протокол и взяли не совсем обычное основание, хотя нельзя сказать, что раньше это никто не применял. Это кремниевый аналог трет-бутилата, триметилсиланолят, намного более слабое основание (pK оценивается в 11, то есть это что-то типа третичного амина по основности). Здесь не буду подробнее, почему так сильно снижена кислотность соответствующей сопряженной кислоты, триметилсиланола, по сравнению с углеродным аналогом, трет-бутанолом (pK в апротонном растворителе около 31), – это очередное следствие того, как атомы неметаллов из 3-го периода стабилизируют отрицательный заряд на соседних атомах или атомах, соседних с соседними за счет гиперконъюгации или точнее σ-π* сопряжения, то что бы знаем, например, по повышенной кислотности 1,3-дитиана, но прявляется еще в очень большом количестве молекул производных кремния, фосфора, серы, делающих химию этих элементов такой особенной и богатой приятными сюрпризами. Я только извиняюсь, не проверил, в каком растворителе измерена или оценена основность силанолята, возможно, в протонном. В этому случае разница с трет-бутилатом будет не такой огромной (20 единиц рК), потому что в таких растворителях основность трет-бутилата может быть ближе к рК 19, и разница будет всего 8 единиц рК, н0 всё равно огромная.

Ну и окончателно собираем реакцию из задания. Собирается молекула, уже показавшая хорошую активность, и ставшая кандидатом на более пристальное исследование, для чего нужен синтез и наработка. Но все предыдущие варианты протоколов вообще ничего не дали. Амин здесь вторичный, ничего особенно, если не считать амидной группы в другой части молекулы, но из-за намного меньшей нуклеофильности такие заместители редко вмешиваются в процесс, хотя и могут за счет координации блокировать плохо подобранный катализатор. Бромпроизводное пятичленного гетероцикла (бензо[c]пиразол имеет тривиальное название индазол) и это не очень донорная молекула, особенно если учесть еще и нитро-группу в бензольном кольце, но к сильным основаниям довольно чувствительную – просто посмотрите на молекулу и убедитесь, что это внутримолекулярный гидразон бромангидрида! Бром здесь должен быть подвижен, но это плохо, а не хорошо, и понятно, почему более простые протоколы провалились. Новейший протокол Бакуолда справился отлично, хотя никто не парился  с уменьшением загрузки дорогого предкатализатора, этим займутся на оптимизации. В той же работе на более простых субстратах того же типа загрузки брали даже иногда меньше 1 моль%, так что запас есть. И обратим внимание на еще одну вещь – в смесь не добавляют дополнительной порции лиганда, как делали очень часто на предкатализаторах палладациклического типа (G1-G4). Это как раз и говорит о том, что гипотеза о более эффективном использовании каталитически активных комплексов и отсутствии значимой деактивации, для чего и требовалась подзагрузка лиганда. Вообще здесь все очень экономно. Субстраты практически один к одному, с минимальным избытком амина, основание тоже практически стехиометрическое. Пока всё говорит о том, что протокол хорош, а старый мастер не утратил хватку и чутьё и ещё много нам всего покажет. Надо будет последить за судьбой этого протокола в синтезе (статья 2023 года и судьбы пока нет).

Резюмируем: реакция Бакуолда-Хартвига с новым протоколом, специально разработанным для сочетания с галогенпроизводными пятичленных гетероциклов. Используется новый анциллярный лиганд GPhos из семейства XPhos-BrettPhos, гемилабильный донорный монофосфин, в виде предкатализатора 6-го поколения типа комплекса окислительного присоединения. TON невелик, 16 циклов. TOF получше, в час пролетает 5 циклов с горкой, на цикл приходится всего 20 минут, и для C-N кросс-сочетания это очень хороший результат, показывающий потенциал каталитической системы, хотя реакцию ведут при нагревании и немаленьком – повышенная темперутра, увы, способствует деградации катализатора и невысокой живучести, что, скорее всего, и отражает невысокий TON. Реакция нестереоселективная, но имеющиеся стереоцентры не затрагиваются (иногда это немного лукаво считают высокой энантиоселективностью, ведь могло рацемизоваться? – могло! – а не рацемизовалось, вот! Врочем, всё равно отметим, что заслуга в этом может быть и в использовании мягкого основания. Реакция не направленная, межмолекулярная.