H-09

Реакции миграционного внедрения с участием кратных связей, и в первую очередь, излюбленное нами вдрызг карбопалладирование, это стереоспецифические син-присоединения. Это утверждение часто воспринимается как один из основных законов Природы. И в общем, почти всегда это ожидание оправдывается, и на нём строятся и предсказания стереохимии, и возможности соединения таких стадий в каскады. Особенно важно это еще и потому что мы можем уверенно предсказывать возможность β-гидридного элиминирования, и видеть те случаи, когда интермедиаты не могут превратиться в продукты и жаждут продолжения. Но всегда ли это так? Конечно нет. Мы уже сталкивались с изомеризациями палладиевых интермедиатов через аллильные или бензильные комплексы, а также через еноляты и металлотропию. Всё это требует специальных субстратов, и обычно скорее неудобно, потому что нарушает строгую стереохимию реакций. Но самое главное, всё это только подтверждает, что сами процесс карбопалладирвоания остаётся син-процессом, и всё что происходит необычного, происходит позже.

Крупный немецкий химик Даниэль Верц, очень разносторонний, но уделяющий много внимания палладиевому катализу, решил проверить, нельзя ли устроить изомеризацию син-аддукта в анти-аддукт без помощи промежуточных комплексов, перетаскивающих палладий с одной стороны на другую. Мысль Верца была проста, и именно поэтому особенно интересна и остра – единственное. что тут можно добавить, так это какого чёрта это не пришло в голову никому раньше, это же точно надо было проверить, а не ждать аж до 2015 года (дальше мы убедимся, что пришло конечно, и работы такие были, но целью предшественников было не создать новый процесс, а показать, что старый работает не всегда надёжно). Речь, естественно, идёт о присоединении к тройной связи, и к аддуктам, которые являются замещёнными олефинами, один из заместителей – палладий с остальными лигандами. Да уж, в этом месте мы вспомним, как настойчиво вдалбливаем сами себе, что на эту химию надо всегда смотреть с точки зрения металла. А почему не посмотреть хоть украдкой как на обычную органическую химию: у олефинов есть цис–транс изомеризация, это отлично известный и часто используемый процесс. А почему не может точно так же изомеризоваться аддукт карбопалладирования? И если может, то хорошо бы понять, что его может заставить.

Замысел замыслом, но реализовать его оказалось не так-то просто. Нужно было продумать все возможные альтернативы и последовательно их исключить, что Верц и его коллеги блестяще сделали, построив действительно умное исследование. Я хочу специально это подчеркнуть, потому что, увы, тщательность это нечастая добродетель в современных исследованиях, особенно сделанных для гламурных журналов типа Ангевандте. В этом есть некоторый парадокс современной науки: с одной стороны она добилась невероятных успехов в том, чтобы химия стала красивой и увлекательной, а статьи читать было бы столь же приятно как красочный комикс (ненавижу комиксы, если что, считаю их ядовитой макулатурой для невзыскательных, но это моё мнение и моя проблема, охотно верю, что это не так, и я предвзят). То, что химия стала красивой и увлекательной, это очень хорошо: если не верите, почитайте те же журналы полвека назад, и если сможете продраться через мутный шрифт и корявые схемы, где все что можно зашифровано цифрами и буквами, а сопровождающий текст лапидарен как надгробная доска, то вы – герой и химия – ваша наука (это касается только молодых, потому что старые, как я, просто привыкли к тому способу публикации, как алкоголик привыкает к дешёвой и отвратительной бормотухе и не находит вкуса в шато Мутон Ротшильд). Но с другой, за этими красивыми шрифтами, типографскими примочками, цветными картинками, и бойким велеречивым слогом авторов часто скрывается ужасающая пустота мысли и торопливость людей, которые просто подсели на то, чтобы одну за другой, безостановочно пихать красивые статьи в гламурные журналы, одну за другой, как швыряют куриц в пасти крокодилов на крокодильих фермах. Мы тут, разбирая задания, уже пару раз мучались с такими “блестящими работами”, про себя хорошо сознавая, что скорее всего, просто разбираем красивую фантазию, но что написано пером, то не вырубишь топором. Это конечно не значит, что в таких журналах все работы такие, нет, большинство нормальных и даже сильно выше среднего, для чего собственно такие журналы и издаются, но время от времени попадаются шедевры научного гламура, торопливые отчёты о покорении очередной научной вершины, про которые мы больше никогда ничего не услышим, если только случайно не узнаем, как авторы таких статей берут новые вершины в административной карьере.

Так вот, Верц всё же химик немецкий, а Германия – одна из главных родин химии, при всех проблемах по долгой дороге, о чём мы часто вспоминаем, и два с лишним века напряжённой работы мысли и культуру мышления, так называемую школу, просто так не пропьёшь – надо соответствовать. Культура (в общем смысле) – вообще вещь жестокая, если она есть вокруг вас, так получилось, что вы не на необитаемом острове родились, то она рулит вами, а не вы ей. И если в вашем конкретном месте культура такова, что требует обстоятельности и соблюдения неписаных правил научной доказательности, то никуда не денетесь, нарушите, так коллеги засмеют и шарахаться станут. А если культуры нет или уже нет, то делайте, что хотите, всем пофиг. В отношении рассматриваемой химии дело в том, что главная проблема с тем, что хочется у палладия найти что-то новенькое, состоит в том, что у этого элемента старенького невпроворот, и нужно терпеливо отсечь все альтернативы, а для этого их надо знать и понимать. Не надо торопиться городить новый механизм, если еще не исчерпаны возможности старых.

Итак, проблема первая. Вам надо поймать интермедиат карбопалладирования, и не дать ему превратиться во что-то другое. Когда мы часто говорим, что карбопалладирование тройной связи даёт интермедиат, который можно только дальше чем-то перехватить в каскаде, а сам по себе он стабилен, это довольно далеко от правды. Он стабилен только в шкале времени каскада, если следующая реакция достаточно быстрая. А так, сам по себе, такой интермедиат будет искать пути во что-то превратиться. Именно поэтому такие интермедиаты редко удается выделить, и я что-то не припомню ни одного рентгена такого комплекса (в этом надо убедиться, сделаю себе закладку). Комплекс карбопалладирования тройной связи, например, не может элиминировать гидрид с другого углерода этой связи (его там или нет, или он с другой  стороны), но отлично может с следующего углерода, и тогда получаются аллены или продукты их дальнейших реакций. Такие ситуации мы уже рассматривали, они хорошо известны. Но если водорода там нет, может найтись что-то другое. Здесь мы в очередной раз попадаем на обратимость реакций с металлоорганическими интермедиатами. Если хорошо известна прямая реакция, есть и обратная, вопрос только в том, насколько разумна её скорость. Например, и это мы тоже рассматривали в одном из заданий этого квеста, есть реакция аминопалладирования, как очередная реализация миграционного внедрения. Значит, может быть и реакция β-элиминирования азотного остатка, деаминирование. Выглядит малость непривычно, но существование такой реакции доказал в 2003 году известный итальянский, даже римский химик Сандро Какки, один из пионеров использования палладиевой химии в сложном синтезе. Он пробовал карбопалладировать пропаргильные амины в условиях терминирования гидридным переносом, и обнаружил, что если на амине висит сульфонильный остаток, делающий из азотного заместителя более-менее приличную уходящую группу, то реакция деаминирования даже успешно конкурирует с терминированием. Основным продуктом становится аллен (A. Arcadi, S. Cacchi, G. Fabrizi, F. Marinelli, L. M. Parisi, J. Organomet. Chem. 2003, 687, 562). Я немного подправлю механизм, опубликованный в статье – там зачем-то от амидной группы отщепляют протон, что, на мой взгляд, только осложнит реакцию, да и имидные комплексы палладия – штука не очень выгодная. На мой взгляд, депротонированть там ничего ене нужно, а основная реакция, ведущая к аллену, это просто обратная реакция к хорошо известному аминопалладированию. Формиат, даже взятый в большом избытке, не в силах направить реакцию по обычному пути образования гидридного комплекса с восстановительным элиминированием, и это как раз и говорит нам, что деамидирование (или деаминирование, это одно и то же, в этой химии нет точных рекомендаций как называть реакции). Обращу ещё внимание на то, что реакции делают в бесфосфиновом режиме, но с добавлением четвертичной соли аммония, то есть это очередное применение эффекта Жеффери, стабилизация Pd(0), не имеющего хороших лигандов, от слипания в кластеры и далее деактивации в чернь. А в этой реакции это может помогать, делая палладий в интермедиате карбопалладирования координационно ненасыщенным и жадно хватающимся за азот рядом.

Пару лет спустя, тайваньский химик У Минцзюн занятно развил эту идею, сделав простой способ синтеза сильно замещённых алленов, использовав реакцию, в которой явно происходило элиминирование гидроксила (L.-M.Wei, L.-L.Wei,W.-B. Pan, M.-J.Wu, Synlett 2005, 2219). В этой работе механизм никак не исследуют и даже не предполагают, но нам ничто не мешает предположить участие ретро-гидроксипалладирования. В этом месте многие напрягутся и не зря, потому что мы хорошо знаем Вакер-процесс, и полагаем, что в нём идёт не син-гидроксипалладирование, а анти-нуклеопалладирование. А бывает ли тогда вообще син-гидроксипалладирование? Да, бывает, мы когда-нибудь вернёмся к реакции Вакер-Цудзи, её механизм очень подробно исследовали и нашли там много интересных развилок и альтернатив, в том числе и связанных с конкуренцией двухстадийного нуклеопалладирования и согласованного гидроксипалладирования. Так или иначе, тайваньские исследователи обнаружили, что в условиях реакции Мидзороки-Хека (прямо один в один, типичные условия!) пропаргиловые спирты дают аллены. Но с условием – в спирте должно быть три ароматических заместителя (на схеме ниже это фенилы. но в статье есть перебор разных замещенных фенилов приблизительно с одним результатом). Следовательно после карбопалладирования, палладий уходит и уносит гидроксил, или в ретро-гидроксипалладировании, или в чём-то попроще, сейчас это неважно. Интересно, что обычный компонент реакции Хека, триэтиламин, здесь не нужен как основание, потому что нет гидрида палладия, но всё равно палладий нужно восстанавливать до Pd(0) и ровно это, видимо, и делает триэтиламин, а как мы уже разбирали. Получается  каталитический цикл, который даже нет смысла описывать как каскад, ведь это именно просто реакция Хека с особым субстратом и особым завершением. В этом смысле это очень любопытная работа, показывающая в очередной раз, насколько разнообразна реакция Хека с разными субстратами. Отметим, впрочем, что диапазон субстратов узок, и видимо, необходимость арилов объяняется стабилизацией аллена сопряжением (каждая двойная связь сопряжена со своими арилами).

И теперь, поняв, что с интермедиатами карбопалладирования тройной связи возникает много фокусов, приступим к разбору работы Верца и сотрудников. Посмотрим на структуру, которая была выбрана для того, чтобы поймать изомеризацию интермедиата карбопалладирования. Это не одно соединение, а целая серия, объединённая одним структурным мотивом. И тут становится понятно, насколько хорошо была продумана модель. В структуре две тройных связи, но карбопалладирование идёт селективно по одной, и более того, ещё и региоселективно, так чтобы палладий оказывался рядом с четвертичным углеродом, на котором нет атома водорода. Это обеспечивается гидроксилом, который работает как направляющая группа, ориентируя палладий на соседний атом конкретной тройной связи. Условия опять типичные для обычного Хека. Растворитель диметилацетамид вполне популярный заменитель диметилформамида, любимый многими, потому что он обычно чище, проще чистится, и никого н восстанавливает. Немного воды добавили – это часто делают в Хеках, просто экспериментально это иногда ускоряет реакцию и дает выход побольше. Почему – отдельно как-нибудь обсудим, но это не очень интересная история. Реакция прошла на десятке структур такого типа с вполне приличными выходами и даже нестыдными TON, выражаемыми хотя бы двумя цифрами, а не одной. В конце тот же гидроксил используется для гетероциклизации восстановительным элиминированием.

Вроде всё получилось, как и было задумано, и можно было праздновать открытие новой реакции палладий-органических интермедиатов – изомеризации аддукта син-карбопалладирования. Но во-первых, остались вопросы к тому, а как оно идёт, по какому механизму. Во-вторых, остались вопросы, а когда оно идёт и почему раньше его никто не видел. Условия реакции ведь самые банальные, никаких особых анциллярных лигандов или добавок. Грели 100 градусов – ну так в Хеке часто так греют.

Решили подтвердить, попробовав генерировать палладиевый интремедиат по-другому, сразу окислительным присоединением, которое, как известно, сохраняет конфигурацию. Реакцию вели в тех же условиях, но без добавления арилиодида, так что палладий вставал на месте брома окислительным присоединением с сохранением конфигурации. Из двух диастереомеров исходного получили один продукт, но реакция без изомеризации шла намного быстрее и выход получился существенно больше., так что стало заодно понятно, что изомеризация – реакция весьма затратная и медленная. Это косвенно говорит о том, что наблюдать её не так просто, и что если бы в системе были реакции побыстрее, изомеризации бы не дождались. Ей видно только тогда, когда интермедиату деваться некуда.

После изомеизации карбопалладирование может пройти и на двойную связь, но завершение этого короткого каскада тогда произойдёт через обычное син-гидридное элиминирование, для которого придется повертеть конформации – а мы увидим в продуктах как будто инверсию на образовавшейся двойной связи. С другим изомером будет то же самое, и никаких гвоздей – здесь стереохимия элиминирования не нарушается.

А что будет, если не брать гидроксил, который направляет первое карбопалладирование. В этом случае не стали брать вторую связь тройной, чтобы не получить проблем с селективностью карбопалладирования (тройная связь реагирует быстрее двойной), и с завершением каскада. В этом случае изомеризация тоже происходит, но из-за отсутствия направляющего эффекта первое карбопалладирование идет двумя способами, хотя продукта, соответствующего присоединению арилпалладия с палладием ближе к трет-бутильной группе получается намного больше. В этом месте возникают некоторые сомнения, потому что во-первых, не вполне понятно почему такая региоселективность, но еще более непонятно, почему второй аддукт не элиминирует гидрид и не превращается в аллен. Но если эти сомнения заглушить, то дальше оба пути развиваются одинаково через изомеризацию, каскадированныю с экзо-триг карбопалладированием и элиминированием гидрида.

Таким образом, Верцу и его коллегам получилось продемонстрировать возможность изомеризации на большом количестве примеров. Но как идет такая изомеризация. Видимо, так же как и все изомеризации олефинов цис-транс. Это просто вращение вокруг двойной связи. Вращаение такое очень тяжело идет по понятной причине – для этого нужно разорвать π-связь и пройти через переходной состояние с перпендикулярными углеродными фрагментами. В обычных олефинах этому соответствуют барьеры активации под 100 ккал/моль или даже больше, и для этого нужна высокая температура, обычно вызывающая кроме изомеризации просто разложение соединений. Чаще делают фотохимическую изомеризацию через поглощение света, возбуждение и изомеризацию триплета – подробнее не будем, у Верца явно не было фотохимии. Это часто бывает поводом для путаницы – переходное состояние термической изомеризации похоже на триплет, но это не триплет, по координате реакции не может происходить изменение спина.

Есть еще много каталитических методов, когда прочность двойной связи ослабляется взаимодействием с кислотами Льюиса и т.п. Но у Верца явно просто термический процесс, палладий с лигандами это просто заместитель, такой олефин выдался, только не спрашивайте, как он называется по номенклатре ИЮПАК и является ли палладий просто заместителем или характеристической группой. И вот надо понять, почему палладий облегчает изомеризацию, будучи или являясь обычным заместителем при двойной связи. При этом, это скорее всего тоже одностадийная изомеризация, а не процесс, в котором сначала помплекс диссоциирует, а потом снова собирается (это не исключено, но попробуйте представить сами такой механизм), то она не может не идти так же как обычная изомеризация – один углерод с заместителями крутится на 180° через такое же перпендикулярно скрученное переходное состояние. Впрочем, возможно, это не переходное сосояние, а такой промежуточный комплекс. Что там говорится в статье по этому поводу? Довольно интересно. Изомеризацию попробовали расчётно промоделировать, и нашли, что если палладий с лигандами, с обычной 16-электронной конфигурацией для Pd(2+), тот самый, который мы всё время считаем для корректности координационно-ненасыщенным, но который почти никогда не проявляет желания взять еще лиганд до 18 электронов, – в реакции изомеризации не работает. Ещё раз – не работает по расчету – исследователи пытаются постороить координату реакции и найти переходное состояние, но не получается. А насколько это надёжно? Более-менее, хотя, конечно, это косвенные данные, их надо ещё как-то соотнести с экспериментом. Но важно то, что когда у палладия оторвали один лиганд и сделали его 14-электронным, то переходное состояние сразу же нашлось, и даже с очень небольшим барьером активации, всего-то 21.5 ккал/моль. Это немного сомнительная цифра, при таком барьере реакция с хорошей скоростью шла бы при комнатной температуре, а из эксперимента мы видим многочасовое нагревание при 100°, но не будем придираться – расчеты переходных состояний это весьма, извините, a tricky business – то ещё занятие, о точности там лучше не говорить, чтобы не насмешить богов. Сам факт того, что путь найден, уже очень хорош, и то, что для этого нужно свободное координационное место на палладии, очень много говорит про то, что происходит. Посмотрим на то же переходное состояние изомеризации, с перпендикулярными углеродными фрагментами. Двойная связь полностью разорвана, соответственно, на углероде без палладия оставшаяся p-орбиталь копланарна связи C-Pd. Что на этой орбитали – вот это воарос чертовски интересный, который Верца не занимает вообще, и он прав, потому что это не важно, ведь у палладия есть возможности взаимодействия и с вакансией (back-donation), и с неподеленной парой (через обычную координационную связь, ведь у палладия есть свободное место). Надеемся только, что обошлось без неспаренных электронов, хотя и в этом случае взаимодействие бы получилось, только немного необычное, да и чёрт с ним. Так или иначе, у палладия точно найдётся подходящая орбиталь (я обозначил ее условно, потоvу что нам сейчас неведомо, что это за орбиталь, d или p). Так или иначе, это стабилизирующее взаимодействие, снижающее энергию переходного состояния (говорят про стабилизацию, только мы всегда должны помнить, что переходное состояние это точка на координате реакции, которой не соответствует никакя устойчивая конфигурация, оно не имеет времени жизни, и по-настоящему “стабилизировать” то, что не имеет времени жизни нельзя). Снижение энергии переходного состояния это то жесамое, что уменьшение барьера активации, что и видит Верц в расчете. Снижение барьера позволяет реакции осуществиться, хоть и достаточно медленно (поэтому расчёт Верца явно сильно преувеличил эффект “стабилизации”, но это неважно, важно что реакция идёт).

Верц отдельно заметил, что в расчете не заметил никакого карбена. О каком карбене речь? О, это довольно старая история, потому что на самом деле изомеризацию винилпалладиевых комплексов обнаружили ещё в прошлом веке, и на эту тему существуют интересные исследования очень крупных учёных. Сейчас мы добьём работу Верца и задание, и немного отдельно поговорим об этой занятной проблеме.

Итак, Верц с коллегами преуспел в изучении условий син–анти-изомеризации интермедиата карбопалладирования, показал, что это вполне общее явление, и построил на этом короткие, но полезные каскады. Вот тот, что в задании. Распишем реакцию и каталитический цикл каскада; придется залезть в supplementary, потому что в статье и условия не совсем точно, и загрузок катализатора нет. Забавно, что авторы изменили и лиганд и немного изменили условия по сравнению с основной частью своей работы, и никак это не комментировали.

Автор работы, Даниэль Верц возлагал большие надежды на такой вариант каскада карбопалладирвоания, потому что изомеризация открывала возможности необычного сочленения колец, недостижимого в обычных каскадах карбопалладирования. Сбылись ли его мечты, мы как-нибудь посмотрим отдельно. А пока немного подробнее разберем изомеризацию, ведь она, как оказывается, тоже не обошлась без карбеновых комплексов, хоть сам Верц это и отрицает.

Анти-стереохимия в реакциях миграционного внедрения тройной связи

В разобранном задании H-09, автор работы, Даниэль Верц всячески даёт понять, что ему первому пришло в голову заняться поиском анти-стереохимии карбопалладирования, хотя в обсуждении результатов он даёт ссылки на предшественников, но как бы между делом. Надо признать, что некоторое право так делать у него есть, потому что во-первых, действительно именно ему пришло в голову поискать условия селективной реакции и встроить её в очень полезный каскад, а во-вторых, он предложил другой механизм для этой реакции – согласованный, и вроде бы подтвердил это расчётом.

Но сама возможность изомеризации и образование продуктов, не соответствующих чистой син-стереохимии реакций миграционного внедрения, была известна фактически с самых ранних работ основоположника этой химии, римлянина Сандро Какки, еще в начале 1980-х. Тогда на это большого внимания не обратили, но вновь на эту проблему наехал один из главных основоположников каталитического карбонилирования Ховард Олпер (мы часто называем его на немецкий манер Альпером). Он же фактически и предложил механизм такого превращения. Олпер и Заргарян пытались наконец справиться (D. Zargarian, H. Alper, Organometallics 1991, 10, 2914) с известной ещё по довоенным фантазиям Реппе реакции карбонилирования ацетиленов, очень привлекательной с технологической точки зрения, но постоянно наталкивающейся на ужасающе низкую селективность реакции. И… вновь обнаружили образование нескольких продуктов, но, по крайней мере, проанализировали пробукты и разобрались в превращениях, да и предложили новые каталитические системы. В одной из таких систем происходит бис-гидроксикарбонилирование с отличными выходами, но в случае если в реакцию вводят терминальные алифатические алкины, образуется довольно много транс-продукта.

Откуда два карбоксила (или ангидрид), и зачем здесь муравьинка? Муравьиная кислота, видимо, просто создаёт кислую среду, оптимальную для регенерации Pd(2+). Гипотеза, что она дает карбонил, не сработала – без CO реакция не идёт. А без муравьинки реакция идёт, просто с немного меньшим выходом. Поэтому оба карбоксила идут из CO. Механизм – это короткий каскад (мы так назовём, в те времнеа тае ещё не говорили), состоящий из создания на палладии COOH лиганда, карбопалладирования, и терминированный карбонилированием, но не с нуклеофильным расщеплением карбонильного комплекса, а с восстановительным элиминированием прямо ангидрида замещённой малеиновой кислоты. Каскад симпатичный, поэтому коротко запишем стадии цикла и положим в нашу коллекцию каскадов. Хороших каскадов много не бывает. Комплексы по дороге рисуются немного от фонаря, точно нельзя сказать, как укомплекстована координационная сфера палладия, но мы соблюдаем тип лигандов и степень окисления палладия, по необходимости добавляя на металл карбонильные лиганды; получается, что карбонил немного играет роль того же фосфина, поддерживает 16-электронную конфигурацию.

Так получается основной продукт, как положено соответствующий син-карбопалладированию, а малеиновая кислота просто образуется при гидролизе; её мало, потому что гидролиз малеиновых ангидридов вообще очень медленный. ОК, а откуда транс-дикислота? Видимо, из изомеризации комплекса, образовавшегося при карбопалладировании. Чтобы понять, как она может идти, и что предложил Олпер, подумаем, что может облегчить переворот на двойной связи. Одна из возможностей может быть заложена прямо в структуре некоторых олефинов. Для двойной связи можно написать вторую груничную структуру с поляризованной π-связью – это уменьшает степень двоесвязанности, и чем больше вклад такой структуры, тем сильнее. Очевидно, что увеличению вклада поляризованной граничной структуры способствуют донорные и акцепторные заместители, особенно, когда есть и те, и другие, но даже и только те или другие. Если вы когда-нибудь пробовали перегонять эфиры малеиновой кислоты, то могли заметить, что в дистиллате появляется транс-изомер, эфир фумаровой кислоты, и тем больше, чем выше была температура перегонки (вакуум плохой). Изомеризация идет намного легче, чем у олефинов с более простыми заместителями, то есь барьер явно не 100 ккал/моль, а раза в два минимум ниже.

А может ли быть поляризация у комплекса палладия, образовавшегося при карбопалладировании. Можно даже так сказать – а что за заместитель этот палладий, донорный или акцепторный. Фу, как пошло, мы же договорились на комплексы металлов смотреть по-другому, со стороны металла, а не со стороны лиганда! Хорошо, хоть так, хоть эдак, но вот мы что теперь знаем очень хорошо – если лиганд имеет кратную связь, то можно попробовать отогнать ее в сторону от металла – сместить пару, тогда рядом с металлом окажется пустая p-орбиталь. Это же – карбен, карбеновый комплекс, узнали! Эта вакантную орбиталь можно признать за Z-центр.  Что делает металл, что может делать металл – может через back-donation немного компенсировать вакансию, а если металл богат электронами, то и много. Палладий богат? Конечно, в Pd(2+) восемь d-электронов, но с другой стороны, это же поздний металл из 10-й группы, в которой уже электронами попусту не разбрасываются, поэтому палладий будет скуп на back-donation, но некоторая доля этого эффекта проявиться может, особенно если с другой стороны кто-нибудь немного делокализует минус, то есть там желательно иметь -M-заместитель. О, у нас как раз такой, там карбоксил. Рисуем:

Мы здесь видим обоснование гипотезы о стабилизации поляризованной формы двойной связи в винильных комплексах палладия с акцепторным заместителем на углероде. Это карбен? Мог бы быть в перпендикулярной форме, когда пи-взаимодействие между углеродами двойной связи слвсем нарушено. Если вернёмся к работе Верца из задания H-09, вспомним, что он искал такой карбен, но не нашёл, а нашёл только переходной состояние. В этом месте нам придётся немного Верца покритиковать – а кто ему сказал, что именно такая форма будет в минимуме энергии? Любая реальная молекула всегда стремится принять такую конфигурацию, в которой сумма связывающих взаимодействий будет максимальной (точнее, конечно, баланс связывающих и отталкивающих взаимодействий). И, извините, ежу понятно, что в плоской форме, когда еще и π-связывание остается, зачем им пренебрегать. Иными словами, Верц в той своей работе немного увлекся, ведь его данные в общем ничего не противопоставляют гипотезе Олпера о карбеновой стабилизации поляризованных винильных комплексов палладия. Вспомним ещё и то, что у Верца было найдено положительное влияние полярного растворителя, причём и в эксперимента (реакции шли в водном ДМА и ДМФА), и в расчете с учетом сольватации, а такие расчеты протсо моделируют растворитель непрерывной диэлектрической средой с некоторым значением диэлектрической проницаемости, и если по координате реакции в переходном состоянии степень разделения зарядов увеличивается, такое состояние будет стабилизироваться более полярной средой. Ну да, конечно, при разрыве π-связи в перпендикулярной форме, заряды на атомах углерода и связанных с ними делокализующих заместителях будут максимальны.

В общем, мы соглашаемся с тем, что гипотеза Олпера очень правдоподобна, и что данные Верца никак ей не противоречат. И мы можем утверждать, что такие винильные комплексы палладия (которые часто встречаются как интермедиаты карбопалладирования) могут иметь некоторую степень карбеновой структуры, особенно если этому помогает и второй заместитель. Ещё раз, громко: это не карбены (не PdL), это винильные комплексы (PdX), но с дополнительным участием граничной структуры, которая может воспользоваться смещением электронной плотности по back-donation (PdXZ). Поэтому мы не видим никаких признаков карбеновой реакционной способности, а комплексы этого типа реагируют как обычные σ-винильные комплексы, в частности, с удовольствием идут на следующую стадию карбопалладирования, или ловят карбонил.

Дерзкий наезд на сохранение конфигурации в кросс-сочетании

Случаи цис-транс изомеризации винильных комплексов металлов известны не только в химии палладия, но мы ограничимся палладием. В последние полтора десятилетия это явление стало всплывать в интересных и важных работах. Оказалось, что оно практически вездесуще, стоит только немного покопаться. Уже отлично нам известный Брюс Липшутц, например, в конце 2000-х разразился серией статей, в которых подверг сомнению одно из основополагающих положение палладиевого катализа. Мы свято верим в сохранение конфигурации при кросс-сочетании. Боюсь даже, что попытка усомниться в этом может вызвать обвинение в дискредитации кросс-сочетания, и хорошо ещё, что Государственная Дума Российской Федерации Федерального Собрания Российской Федерации не в курсе, что на свете есть кросс-сочетание (хотя кросс-сочетание бы ей наверняка очень понравилось, а вот гомо-сочетание немедленно было бы запрещено), потому что в этом случае не миновать принятия законов с уголовной ответственностью за дискредитацию сохранения конфигурации в кросс-сочетании. Но Брюс Липшутц деятель явно недружественный и может многое себе позволить, и ведь надо же – себе позволил! Утверждать, что в кросс-сочетании не всегда сохраняется конфигурация. Негодованию нашему нет пределов, но давайте на всякий случай осторожненько посмотрим, что там напридумывал этот основоположник уж точно если не палладиевой, то уж точно медной химии.

Начал он с реакции Негиси. Видимо, желая наступления последствий в виде опорочивания присуждения этому великому учёному нобелевской премии, он буквально на следующий год после этого события стал утверждать, что конфигурация не всегда сохраняется. И сделал это он не один, а вместе с А.Красовским (ей богу, я не виноват, они там все сговорились, видимо, над нами потешаться, впрочем этот Аркадий Красовский очень хорошо известный американский химик, который до Липшутца много работал с другим мощным исседователем кросс-сочетания Полем Кношелем и сделал там великолепные работы, а начинал вообще у нас на факультете, и никак не виноват, что случайно напомнил об одном комическом субъекте). Если внимательно эту короткую статью (A. Krasovskiy, B. H. Lipshutz, Org. Lett. 2011, 13, 3818 – 3821) почитать, то становится ясно, что Дунай по прежнему впадает в Чёрное море, а в обычных реакциях Негиси, к которым мы привыкли, всё нормально и ничего портить не надо – они идут, а продукта с другой конфигурацией получается не больше 1-2%, что просто никто не замечает. Но Липшуц и Красовский берут трудные случаи, когда с одной стороны алкил в цинк-органике, и с другой стороны в Z-алкенилгалогениде могут быть объёмистые заместители типа трет-бутила, или тоже алкил какой-нибудь противный. И в таких случаях всё очень скверно, и с обычной каталитической системой как у Негиси в классике – с трифенилфосфиновым комплексом палладия или реакция почти не идёт, или образуются в больших количествах продукты гидродебромирования и, ой, гомо-сочетания, что говорит о хорошо нам известной проблеме гидридного элиминирования во-первых, и во-вторых, о том, что при переметаллировании возможны редокс-процессы. а значит, само переметаллирование не очень-то и быстрое (вот уже и в реакции Негиси, оказывается, с переметаллированием не всё гладко). А если варьировать лиганд, то с донорными фосфинами вдруг резко возрастает процент изомеризованного продукта кросс-сочетания. Проблемы сильно усугубляются с трициклогексилфосфином и становятся вообще ужасными с очень донорным объёмистым лигандом AmPhos. Результаты ещё и сильно различаются в зависимости от галогена в алкенилгалогенида, что скорее всего, говорит о том, что здесь действительно есть проблема с переметаллированием, и именно эта стадия может быть и лимитирующей и источником проблем.

Как видим из данных, побочные реакции гомо-сочетания и гидродебромирования не связаны с изомеризацией – это две разные проблемы. С побочными реакциями помогает справиться лиганд, но он же усугубляет изомеризацию. Причиной изомеризации авторы считают как раз участие поляризованной формы с ослабленной двойной связью, и напоминающей карбен, у них она возникает на стадии переметаллирования, а мне кажется, что разумнее искать ее уже на стадии окислительного присоединения, а переметаллирование считать лимитирующей стадией. Но нельзя не заметить, что все примеры у Липшутца дают комплексы, у которых нет акцепторных заместителей на β-углероде, для которых всю стабилизацию должен в одиночку вытащить палладий. С другой стороны, изомеризуются именно комплексы с очень донорными лигандами, а это способстует back-donation, и действительно может вывезти в одиночку. Еще одно неприятное подозрение в том, что все реакции делаются при комнатной температуре, а изомеризации все же способствует повышенная – это медленная реакция. Странно.

Вообще при знакомстве с данными работы Липшуц и Красовский предлагают и рецепт лечения проблем, и он необычайно прост – добавить простое хелатирующее основание, ТМЭДА. Всё сразу начинает работать идеально с самым простым катализатором без особых фосфинов.

Что же делает этот ТМЭДА? Надо сказать, что у самих авторов на это довольно странный взгляд. Им кажется, что это некий лиганд для палладия, который что-то там стабилизирует. Вот в этом месте я прямо хочу встать во весь рост, изобразить торжествующе-негодующий вид, и на манер героев Жюля Верна (это писатель такой был французский, его полвека уже никто не читает и забыли совсем, а мы, старые советские дети прямо зачитывались этой романтической белибердой, впрочем, рекомендую) вскричать (герои Ж.Верна отчего то в важные моменты романтического возбуждения всегда не говорили , а вскрикивали) – вот я же вам говорю – учите координационную химию, считайте электроны, а то будете как некоторые придумывать по шесть лигандов на Pd(2+). И как же они там помещаются, хочется спросить, и зачем, и где вы такое видели, а электроны пробовали считать???! Нет ответа. Липшутц, кстати, классный был ученый и отличный главный редактор Organometallics, аккуратный и доброжелательный, он очень много важных работ сделал и мы часто с этими работами встречаемся. Но вот ведь, бес попутал – предположил, что ТМЭДА (а это хелатор) взгромоздился на палладий кроме трифенилфосфина, галогенида, органического остатка (пять или шесть лигандов получается!). Это часто бывало с химией переходных металлов еще не так давно – спокойно писались самые странные комплексы с неприличным количеством лигандов и непотребным счетом электронов, и это как-то проходило в статьи. К счастью, последние лет 10 такого уже очень мало.

Мы же предположим, что ТМЭДА всё же хелатирует именно цинк. В Негиси с этим цинком всё очень непросто, мы ещё этим займёмся, есть в этой области новые работы с интересными результатами, показывающими, что механизм кросс-сочетания не такой простой, как мы его рисуем в первом приближении. Это почти никогда не бывает важно, кроме всяких особых случаев, когда начинают вылезать белые нитки и безобразные швы и что-то идёт не так, как ожидается. Пока просто предположим, что ТМЭДА уводит цинк после переметаллирвоания в устойчивый хелат, который не мешает следующим стадиям переметаллирования. Подробнее не будем. Протокол Красовского-Липшутца иногда используется, но очень нечасто, потому что реакцию Негиси не любят применять к сложным случаям с непонятными алкилами в расчете на сохранение Z-конфигурации, и поэтому просто избегают этих проблем.  Но протокол вполне рабочий, и найти примеры использования в синтезе можно. Если честно, то я нашёл только один пример, с выходом 10%, но в той статье авторам просто было нужно такое исходное и они были счастливы любому выходу и никаких претензий не предъявляли. Будем искать другие примеры.

Итак, что мы видим из этой попытки немного нарушить идиллию кросс-сочетания? Видим, что в сложных случаях, с алкилами с одной или двух сторон, реакция может неполностью сохранять конфигурацию и вообще идти плохо, с низкими выходами и большим количеством побочных, но с этим можно справиться, например, с помощью протокола Липшутца-Красовского.

Но Липшутц на этом не успокоился и замахнулся на великое – на Судзуки-Мияуру (G.-P. Lu, K. R. Voigtritter, C. Cai, B. H. Lipshutz, J. Org. Chem. 2012, 77, 3700 – 3703), и заодно на Стилле (G.-P. Lu, K. R. Voigtritter, C. Cai, B. H. Lipshutz, Chem. Commun. 2012, 48, 8661 – 8663). И здесь проблем оказалось не меньше, а больше, потому что самые разные сочетания Z-алкенилгалогенидов и арильных, гетероарильных, винильных, алкильных станнанов регулярно давали плохую степень сохранения конфигурации, а иногда и просто давали изомеризованный продукт как основной. Да! Ужас какой, а как же это раньше не замечали? Не иначе как сговорились покрывать негодные реакции. Да этими реакциями уже получены сотни тысяч новых соединений и никто не жаловался! – Оболванили, запугали, не будете кросс-сочетать, в джаксе не напечатаем. – Нобелевку вот дали! – Ай-яй-яй, знаем мы кому эти нобелевки дают, всё куплено и продано!

Наверное, так всё и было, но может быть всё же не так. Смотрим на эксперимент в статьях. Авторы перебирают много предкатализаторов с разными лигандами. И с хрестоматийной реакцией фенилбороновой кислоты с (Z)-β-бромстиролом всё нормально, конфигурация сохраняется, хотя бывает иногда до 12% транс стильбена, но в большинстве реакций около 1%. Проблемы начинаются с алифатикой. Вот, например, кросс-сочетание с (Z)-1-бромоктеном-1 дает в зависимости от предкатализатора с разными лигандами от триенилфосфина до донорных трис-трет-бутилфосфина и любимого Липшутцем AmPhos – обрразуется и много продукта гомосочетания, и продукта изомеризации.

Ну и что всё это значит? А ничего, кроме того, что и крупные учёные иногда страдают фигнёй, у них там тоже гранты есть и статьи постдокам нужны, а как назло ничего путного в голову уже не лезет – творческий век химика не так долог, как некоторые думают, и хороших идей боги даже самым большим ученым за жизнь посылают две-три, ну и просто на классе можно долго играть в серьёзную, хотя и рутинную науку, но и это рано или поздно начинает буксовать. И вот такие работы и появляются. Что здесь сказано? Только то, что и так все знают – каталитическая химия с комплексами переходных металлов капризна и требует оптимизации в каждом новом или трудном случае. И то, что химия переходных металлов очень не любит стерику, и начинает буксовать и брыкаться, как только встречается хоть с самой безобидной. Кросс-сочетания с цис-алкенилгалогенидом это трудный случай, и надо оптимизировать. Но Липшутц вместо обычной оптимизации, то есть поиска системы получше, задался целью наоборот показать, что легко найти систему похуже, которая и выходы будет давать маленькие, и побочными не обидит. В 2012 году по всей кросс-сочетательной классике уже сделано столько, что надо было бы не тыкать вслепую в предкатализаторы, а подобрать уже найденные хорошие протоколы и попробовать поиграть с ними. Но там не будет сюрпризов и конфигурация сохранится. Вот зачем он берет этот AmPhos? Вы слышали когда-нибудь, что этот лиганд решал бы какие-нибудь проблемы в кросс-сочетании? Я – нет, не слышал. С такими лигандами игрались много в конце прошлого века, но после работ Бакуолда всё это отправилось на свалку истории без шансов выбраться. А подбор системы? Липшутц любит воду в кросс-сочетании, но вода – очень капризная субстанция, иногда она сильно помогает, но чаще бездарно мешает. Хорошо бы выяснить, нужна ли она в этом случае, хотя бы потому что образование продукта гомо-сочетания ясно говорит о том, что катализатор не выполняет свою главную роль – держать процесс на одном пути, в одном каталитическом цикле, ведущем к нужным продуктам. Коль скоро он сразу уехал в сторону, это значит, что в системе образуются неправильные комплексы палладия, возможно гидридные, и они безобразничают, в том числе, кстати, и занимаются изомеризацией без всякого карбеноподобного комплекса, а просто через банальное обратимое присоединение-элиминирование. И зачем нам это, мы уже давно со всем этим разобрались, и больше не хотим мучать случайные комплексы палладия, как будто сейчас опять 1970-е, а не третье десятилетие следующего тысячелетия.

С реакцией Стилле получилось то же самое, и не будем это ворошить, смысла нет. Заметим только, что в статье про Негиси, Липшутц с Красовским все же сделали полезную вещь – выкатили частный, но рабочий протокол. А в этих двух статьях? В них нас ждёт сенсационное откровение – оказывается, лучший лиганд для этих кросс-сочетаний это – барабанная дробь!! – трис–орто-толилфосфин! Да, в этих двух статьях во всех примерах он прямо сияет. Но увы, это выеденное яйцо. Этим лигандом страшно увлекались в 1980-х, и тогда он решил какие-то проблемы, а другие не решил, и пришлось ждать до нового века и той гигантской работы, которую сделал прежде всего, отдадим очередной раз должное, Стефен Баукуолд, но и многие его коллеги тоже. И тритолилфосфин более не возродился как один из важных лигандов. Все старые протоколы с ним работают, и если у вас случай, попадающий в тот диапазон, где этот лиганд может помочь (напомню, что это первый лиганд, который выявил способность анцилляра ускорять восстановительное элиминирования за счет создания стерического напряжения в координационной сфере, но множество новых лигандов делают это лучше), то пользуйтесь на здоровье. А если нет, то вряд ли он сможет заменить новые лиганды. Замечу, что в статьях Липшутца 2011-2012 года нет ни одного нового лиганда, хотя к этому времени они появились практически все, и показали отличные результаты во многих сложных случаях кросс-сочетания.

В общем, резюмируем, что поколебать кросс-сочетание не удалось, и внести в него что-то серьёзно новое тоже. Стереохимическая конфигурация в кросс-сочетании сохраняется, если нормально подобрана каталитическая система, и задавлены побочные реакции.

Две фишки в одном каскаде

Чтобы не завять на обсуждении странной попытки создать сенсацию на пустом месте, закончившейся ничем, посмотрим на действителньо интересный каскад, искусно использующий изомеризацию интермедиата экзо-диг-карбопалладирования, в комбинации с другим занятным извращением, обращением окислительного присоединения, причём выполненный в очень модной современной манере с демонстрацией возможности дивергентности – выбра одного из типов селективности за счет настройки условия или системы. Это работа одного из главных поставщиков красивых каскадов с карбопалладированием, канадского химика Марка Лаутенса и его коллег (C. M. Le, P. J. C. Menzies, D. A. Petrone, M. Lautens Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 254 –257).

Первая фишка каскада – восстановительное элиминирование галогенпроизводного. Мы все время вспоминаем эту важнейшую особенность реакций с комплексами переходных металлов – если есть прямая реакция, то должна быть и обратная. Более того часто есть возможность подбором анциллярных лигандов сделать так, чтобы нацело протекала одна из реакция равновесия – прямая или обратная. И, напрмиер, мы знаем, что окислительное присоединение и восстановительное элиминирование это такая пара взаимно обратных реакций. И знаем, что обычно идёт или одна, или другая, и много этим пользуемся. Окислительно присоединение галогенпроизводных даёт галогенидные комплексы. А можно ли восстановительно элиминировать C-галоген? Первый ответ – вряд ли, ведь мы знаем это правило: восстановительное элиминирование это окисление лигандов металлом, и знаем сколько мороки бывает, когда хотя бы один из лигандов это что-то изрядно электроотрицательное, ведь именно на этом Хартвиг и Бакуолд сделали революцию в кросс-сочетании. Азотный, а затем и кислородный лиганд они смогли выпихнуть, установив, что этому помогает стерическое напряжение в координационной сфере, вызываемое объёмистым анцилляром. Так, а галоген? На первый взгляд – ну уж галоген-то точно нет! А почему? Ведь даже хлор по электроотрицательности похож на азот, а остальные галогены так и вообще ничего особеннного не представляют; про иод даже есть повод считать его менее электроотрицатеотным, чем углерод. Ну или практически таким же. Становится понятно, что задача решаемая, и дело только в том, когда найдётся тот, кто решит.

Давно нашёлся, и был это сам Хартвиг и весьма давно (A. H. Roy, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13944–13945). Хотя из общих соображений мы это ожидаем, но реальная работа, которая это установила, стала несомненной сенсацией. Оказалось, что в трет-бутилфосфиновых комплексах окислительного присоединения, которые тот же Хартвиг с сотрудниками незадолго до этого выделил и охарактеризовал, восстановительное элиминирование, обратное окислительному присоединению, можно прямо наблюдать в ампуле ЯМР при 70°С в присутствии того же фосфина, который заполняет координационную сферу. Самое смешное, что элиминировали все три галогенпроизводных, от хлора до иода. А мы-то считаем, что окислительное присоединение, то есть обратная реакция, так быстра, что прямо моментальна, особенно дял иодаренов. А тут – всё назад. А раз реакция в одну сторону достаточно медленна, чтобы ее можно было налюдать ЯМРом, то и реакция в другую сторону не может быть молниеносной, иначе Рой и Хартвиг вообще бы не увидели равновесия. Еще одна сенсация внутри сенсации – для хлорпроизводного равновесие сильно смещено в сторону элиминирования, то есть комплекс просто при нагревании разваливается обратно, если есть хоть немного фосфина в растворе. И для бромпроизводного равновесие смещено в сторону элиминирования, но с на порядки меньшей константой, так что нужно побольше фосфина, чтобы сместить его сильно. Для иодпроизводного равновесие слегка на стороне окислительного присоединения, но при большом избытке фосфина и такие комплексы элиминируют иодпроизводное. В общем, это стало большим открытием, тем более что все оказалось так просто. Мне кажется, что надо быть Хартвигом, чтобы просто взять и сделать такой эксперимент. Обычный химик не стал бы – всё равно же ничего не получится, это ежу понятно, и так далее. А Хартвиг с ежами не водился, и поэтому сделал сенсацию, и не одну.

Эта работа Хартвига открыла глаза многим исследователям палладиевой, да и не только палладиевой химии. Она стала одной из ключевых работ, радикально изменивших отношение к роли анциллярных лигандов в реакциях. И до этого после открытия самой реакции Бакуолда-Хартвига и ее быстрого развития, стало ясно, что лиганды – ключ к реакционной способности. Но некоторое время это была такая дежурная фраза. А вот то, что лиганд может погнать в обратную сторону даже такую демонстративно простую вещь как окислительное присоединение –  это прямо боевой клич (извините, никак не можем без милитаристских аллюзий) – все на борьбу за новые анциллярные лиганды. В совершенно ненужном советским людям английском языке есть такой забавный глагол – unleash – буквально “спустить с цепи, с поводка”, изначально про собаку – и этот глагол обожают все, кто пишет статьи про то, как какой-то новый лиганд или комплекс с новым лигандом “спустили с цепи” новую, ранее неподдававшуюся химию. Немного метафора недоделана, как это часто бывает у ученых, потому что неявно подразумевает, что реакция и раньше существовала, но не шла, потому что ей мешал некий незримый поводок, а так это не реакция, а прямо настоящий бультерьер, щас всех в клочья разорвет. Хорошо, пусть будет так, хотя надеемся, что обойдётся без жертв и усыпления сорвавшегося с цепи бультерьера.

Вот и эта статья Хартвига спустила с цепи множество реакций, в которых где-то происходит восстановительное элиминирование галогенпроизводного (дело даже дошло до фторида, но об этом отдельно). Вот и посмотрим на яркий пример такого использования в работе Марка Лаутенса. Работа химиков из совершенно недружественной Канады исследует довольно короткий каскад, но она изящна до такой степени, что вызывает почти эстетическое удовольствие. Делают простое окислительное присоединение – экзо–диг-карбопалладирование. И мы знаем, что его надо дальше каскадировать, потому что здесь нет завершения, нет гидридного элиминирования. Или есть? А что если… – да, элиминировать галогенпроизводное. Получим галогенпроизводное, и само по себе хорошо, и дальше можно придумать без труда как использовать, ведь каскады каскадами, они красивы, но всегда создают впечатление бешеной скачки к одной цели. А если нам нужна другая? Нужно больше контроля над ходом реакции, без скачки этой. Вот как-то так, если использовать уже хорошо проработанную в многих каскадах внутримолекулярную реакцию карбопалладирования тройной связи. Восстановительное элиминирование даст винильный галоген на экзоциклической двойной связи, вполне аппетитный для множества других продолжений. Посмотрев на эту последовательность, можем даже сказать, что это не каскад, а такая новая реакция из обширного семейства реакций типа Хека, потому что в ней по сути нет вставок – это простой каталитический цикл, состоящий из стандаотных простых реакций, включая тот вариант, который нам предложил Хартвиг.

Реализация замысла потребовала найти правильный лиганд. Нужно было, чтобы элиминирование шло помягче, потому что Лаутенс задумал ещё сильнее усложнить задачу – включить в неё ещё и изомеризацию, да так, чтобы можно было по желанию делать и так, и этак. В последние лет десять в органике стало модно находить так называемые конвергентные и дивергентные процессы (бывают стерео-, энантио-, диастерео-, регио- -дивергентные или -конвергентные, и наверняка можно найти или придумать другие). Если мы только за счет управления условиями одного процесса получаем разные стерео- или региоизомеры из одних исходных – это дивергентный процесс. И наоборот, если получаем один стерео- или региоизомер из изомерных исходных – это конвергентный процесс. Ничего нового, в старой химии полно таких, но новая химия любит кликбейт и пафос, активно пользуясь приемами агрессивного маркетинга, и начинает маркировать реакции красивыми словами. Итак, по порядку – получилось ли сделать эту последовательность в простом варианте? Да, и поиск анцилляра был недолог и тоже привел к работам Хартвига. Хартвиг, как мы знаем, не прославился изобретением множества новых лигандов как Бакуолд. Он с самого начала испытывал нежную привязанность к ферроцену. Начинал с dppf, который должен был составить конкуренцию бакуолдову любимому БИНАПу. Но не составил, хотя он часто работает не хуже, но стандартом стал BINAP. Дальше Хартвиг довольно удачно подобрал почти бесхозные Жозифосы и дал им новую блестящую жизнь. И один лиганд – Q-Phos, а это просто бис(трет-бутил)ферроценилфосфин, который сам себя проарилировал по нижнему блину пятью фенилами; в общем это типичный донорный и очень объёмистый фосфин, возможно, не без гемилабильности в комплексах, когда палладий может как-то зацепиться за нижний блин. И вот этот лиганд и сработал в элиминировании C-X из продукта карбопалладирования. Обратим внимание на эту тонкость – окислительное присоединение с этим лигандом идет в правильную сторону (из работы Хартвига мы знаем, что это равновесие, но смещено может быть и в ту, и в другую сторону), но после карбопалладирования наступает восстановительное элиминирование. Как однако можно изощренно заставить работать палладий, если хорошо подобрать анцилляр! И вот реализация. Здесь есть несколько тонкостей. Во-первых, обязательно нужен объёмистый заместитель на тройной связи, что-то типа рогатого силила (TIPS, TBS) или мезитильной группы, или ещё что-то типа того же. Этот заместитель помогает анцилляру побыстрее выпихнуть C-X на восстановительное элиминирование, то есть одного большого фосфина мало. Второе – реакция идет с разумной скоростью только при нагревании, и в этом проблема, потому что повышенная температура способствует и другому процессу – изомеризации аддукта из син в анти-форму. Компромисс нашли на 50 градусах – изомеризация уже начинается, но основной продукт без изомеризации.

И вот, для демонстрации стереодивергентности Лаутенс показал, что при температуре выше 50° изомеризация оказывается быстрее восстановительного элиминирования, и оно происходит из изомеризованной структуры. Поскольку это скорее всего, равновесия, чисто получить син или анти не выходит и всегда есть процентов 10 не того изомера. Но всё равно система получилась впечатляющая. Примеров меньше и с хлором нет. Почему? Видимо потому что как показал уже Хартвиг, с хлором элиминирование быстрее, и не удается пропихнуть вперед изомеризацию. Жаль что нет, но отлично, что работы разных химиков выявляют общие места в этой химии и показывают общие тренды реакционной способности. Мы проникаемся доверием к таким работам.

Изомеризация скорее всего происходит через карбеновую стабилизацию алкенильного комплекса, что и выражается граничной структурой с уменьшенной двоесвязанностью. Дальше всё как мы уже обсуждали в том числе и в каскаде Верца. Хорошо бы еще не забывать, что в каждой из стадий возможна еще и обратимость восстановительного элиминирования, так что не исключено, что результат с изомеризацией это вообще следствие того, что реакция перешла в режим термодинамического контроля, поэтому и время реакции так велико. Это, кстати, можно было бы и проверить.

Замечу, что становится общим местом в таких случаях рисовать и вторую структуру  со смещением плотности в обратную сторону – на палладий, что соответствует тому, что лиганд становится как бы типа L2. Мы пока это оставим, потому что нам не вполне нравится такой способ связывания карбенового лиганда, но в следующих сезонах еще вернемся к этой химии и продолждим обсуждение изомеризаций и нарушения син-диастреоспецифичности реакций с карбометаллированием.