Выбор раздела
Сначала посмотрим на общие закономерности реакций кросс-сочетания.

Классическое кросс-сочетание

это реакция электрофила и нуклеофила, которая происходит с заметной скоростью только в присутствии комплекса переходного металла

Кросс-сочетание - многостадийный процесс

включающий основные стадии окислительного присоединения, замещения лиганда (переметаллирования) и восстановительного элиминирования

Кросс-сочетание используется для создания любых типов C-C связей

Но наиболее хорошо проработано и популярно в органическом синтезе кросс-сочетание непредельных фрагментов, особенно sp2-sp2.

Основные металлы в химии кросс-сочетания

это металлы 10 группы в степени окисления 0 (нульвалентные металлы). В реакцию вступают координационно-ненасыщенные комплексы. Из трех металлов палладий наиболее универсален, никель имеет гораздо более узкое применение, а платина применения не находит совсем.

Нульвалентные металлы стабилизируются лигандами

Фосфиновые лиганды не позволяют атомам нульвалентного металла собираться в более крупные частицы (кластеры, наночастицы, более крупные частицы металла)

Наиболее часто используются комплексы нульвалентных металлов

с некоторыми простыми и легкодоступными лигандами: бис-циклооктадиеновый комплекс никеля, тетракис(трифенилфосфиновый) комплекс палладия, а также комплекс палладия с дибензилиденацетоном, существующий в виде нескольких форм.

Но не менее часто используют комплексы M(2+)

которые восстанавливаются до нульвалентных прямо в реакционной смеси, или нуклеофилом, или специально добавляемыми восстановителями

Электрофил

входит в координационную сферу за счет окислительного присоединения

Трифлаты

– очень важный тип электрофилов, позволяющий использовать в кросс-сочетании огромное количество фенолов и енолизуемых карбонильных соединений. Но трифлаты ограничены производными с sp2-углеродом, в то время как галогенпроизводные могут иметь электрофильный углерод любого типа.

Окислительное присоединение хлорпроизводных

требует специальных лигандов, например, триалкилфосфинов с объемистыми заместителями – трис(трет-бутил)фосфина, трициклогексилфосфина. Эффект этих лигандов связан не только с высокой донорностью, но и стерическим объемом, который способбствует образованию координационно ненасыщенных активных комплексов.

Нуклеофильный реагент

входит в координационную сферу металла за счет реакции замещения лиганда или переметаллирования

Переметаллирование

это основной способ загрузки нуклеофила в координационную сферу металла в классическом кросс-сочетании. С производными магния, цинка, олова и других электроположительных металлов переметаллирования происходит легко и не требует дополнительной активации

Производные бора и кремния

менее активны в переметаллировании и требуют дополнительной активации

Электрофил входит первым, нуклеофил вторым

Всегда в кросс-сочетании с участием комплексов металлов 10 группы порядок стадий задан нуклеофильной природой нульвалентного металла, поэтому реакция с электрофилом всегда идет первой.

Восстановительное элиминирование

отвечает за выход продукта из координационной сферы металла. В подавляющем большинстве случаев эта стадия происходит быстро и самопроизвольно и не нуждается в специальных лигандах.

Помощь лиганда в восстановительном элиминировании

может потребоваться, когда в ход процесса вмешивается более быстрое β-гидридное элиминирование, приводящее к перегруппировкам при кросс-сочетании с алкильными субстратами.

Восстановительное элиминирование ускоряют фосфины-хелаторы

особенно такие, у которых угол между связями фосфиновых центров с металлом (угол укуса) больше стандартного для плоско-квадратных комплексов прямого угла. Один из самых популярных лигандов этого типа – dppf.

Кросс-сочетание - каталитический процесс

Активный комплекс нульвалентного мелла самопроизвольно регенерируется после восстановительного элиминирования и входит в новый виток каталитического цикла. На схемах стадии каталитического цикла располагают по окружности, помещая в начало цикла активный комплекс металла, который и следует считать собственно катализатором.

Классическое кросс-сочетание.

Большая четверка главных реакций кросс-сочетания: реакция Судзуки-Мияуры (кросс-сочетание с борорганическими соединениями), реакция Стилле или Косуги-Мигиты-Стилле (кросс-сочетание с оловоорганическими соединениями), реакция Негиси (кросс-сочетание с цинкорганическими соединениями), реакция Кумады или Кумады-Тамао-Корриу-Мурахаси (кросс-сочетание с магнийорганическими соединениями).

Реакция Судзуки-Мияуры

Каталитический цикл реакции Судзуки-Мияура работает в двух вариантах в зависимости от стадии переметаллирования, которая нуждается в дополнительной активации (содействии) либо за счет образования четырехкоординированного борного аниона (более распространенный путь), либо за счет дополнительного обмена лиганда на палладии. И в том, и в другом случае для реакции нужно жесткое основание с отрицательным зарядом на кислороде. По той же причине реакцию очень часто проводят в присутствии воды, обеспечивающей наличие гидроксид-иона.
К Большой четверке примыкает чрезвычайно важный метод кросс-сочетания с терминальными ацетиленами – реакция Соногасиры или Соногасиры-Хагихары, в которой, по крайней мере формально, в качестве нуклеофила используется не металлоорганическое соединение, а непосредственно нуклеофил – ацетиленид-ион, получаемый прямо в реакционной смеси из терминального ацетилена. На самом деле это не совсем так, и этот метод также основан на реакции переметаллирования.

Реакция Соногасиры

Новое кросс-сочетание. 1995-…

Все эти классические реакции были открыты еще в 1960-70-х годах, и до начала 1980-х разработаны в мощные методы органического синтеза, позволившие синтезировать тысячи ранее недоступных органических соединений. Но к начале 80-х развитие этой области практически остановилось, так как не было серьезного понимания, как можно управлять реакционной способностью комплексов металлов и преодолевать разные препятствия, например, низкую реакционную способность в вовсстановительном элиминировании, не позволяющую “достать” продукт из координационной сферы металла, и т.п. Только после полутора десятков лет интенсивной работы над изучением механизмов, созданием новых лигандов и комплексов удалось сдвинуть дело, и с середины 1990-х начинается невероятно бурный рост этой науки. Методы, открытые и разработанные после этого рубежа можно называть Новым кросс-сочетанием. Особое место в этой новой химии занимают уже не C-C кросс-сочетания, а методы образования связей углерод-другой атом. В первую очередь – связей C-N, реакции образования которых очень часто, но не совсем удачно называют аминированием.

Возможность образования связи C-N

в реакции кросс-сочетания известна с начала 1980-х, когда, например, была открыта реакция бромбензолов с оловянным производным аминов (реакция Косуги-Мигиты), совершенно аналогичная реакции Стилле в C-C кросс-сочетании. Но эта реакция применения не нашла совсем, не только из-за мизерных возможностей, но и из-за нежелания синтетиков связываться с токсичными соединениями олова.

Основная задача - как использовать в реакции сами амины

то есть, перейти для загрузки нуклеофила в координационную сферу от переметаллирования к прямому замещению лиганда. Эта задача была решена, но получающийся комплекс оказался стабилен к восстановительному элиминированию. Запустить последнюю стадию удалось только, когда было нацдено подходящее основание, депротонирующее координированный амин. Тем не менее, первый полезный лиганд, использованный в этом процессе, трис(о-толил)фосфин не давал возможности расширить круг аминов из-за побочных реакций и низких выходов

Бидентатные фосфиновые лиганды

радикально увеличивают возможности реакции бромпроизводных с аминами за счет “более лучшего” контроля координационной сферы палладия.

BINAP - наиболее эффективный лиганд

для C-N кросс-сочетания бромпроизводных и трифлатов с вторичными и первичными аминами, он не только эффективно защищает от самого назойливого побочного процесса – восстановительного дегалогенирования бромпроизводного, но и помогает выпихивать продукт реакции из координационной сферы за счет значительного стерического объема.

Основная методика C-N кросс-сочетания

использует BINAP в качестве лиганда и трет-бутилат натрия в качестве основания. Эта методика позволила получать тысячи ранее труднодоступных диалкиларил-, алкилдиарил, диарил, и триариламинов с необычайным разнообразием заместителей. Открытие этой реакции – реакции Хартвига-Бухвальда (Бачуолда) – стало настоящей революцией в синтезе азотсодержащих соединений.

Основной метод C-N кросс-сочетания не решает всех проблем химии аминов

Огромные возможности метода все же не безграничны. Несколько серьезных врожденных проблем ограничивали его применение.

Разработка новых лигандов

например, новых выссокодонорных фосфинов, эффективно контролирующих координационную сферу металла за счет стерических факторов и вторичных центров координации, позволило решить большиснтво этих проблем и разработать новые селективные протоколы, использующие хлорпроизводные и тозилаты, в реакциях с большей каталитической эффективностью (больше TON)? значительно расширить синтетический диапазон метода.

Гетероциклические карбены (NHC)

– новое семейство донорных лигандов, открыло новую страницу в разработке эффективных каталитических систем

Использование амидов в C-N кросс-сочетании

долго считалось невозможным, не только из-за низкой нуклеофильности, но и по причине хелатного связывания с металлом, подавляющего восстановительное элиминирование. Только с введением специальных лигандов, в первую очередь, транс-хелатирующего XantPhos, оказалось возможным решить эти проблемы и сделать первичные амиды легитимным субстратом для C-N кросс-сочетания.
Кроме C-N кросс-сочетания, ставшего инструментом №1 для синтеза разнообразных соединений азота – аминов, амидов, гидразинов, гетероциклических соединений, даже нитро-соединений и т.д., реакции кросс-сочетания стали применять для создания связей углерода практически со всеми неметаллами и металлоидами, и даже с некоторыми металлами. Выберем из этого, почти бесконечного разнообразия (вполне, впрочем, однообразного, так как все реакции кросс-сочетания подчиняются одному шаблону, который, я надеюсь, мы уже неплохо научились понимать) реакции образования связей углерод-бор прежде всего потому, что с их помощью мы радикально расширяем возможности реакции Судзуки-Мияуры, основного метода C-C кросс-сочетания.

Борилирование (реакция Мияуры)

– типичная реакция кросс-сочетания, использующая стандартный каталичитеский цикл, включающий окислительное присоединение, переметаллирование и восстановительное элиминирвоание. В качестве нуклеофила обычно используется производное диборана – бис(пинаколато)дибор, из которого в дело идет только одна половинка.

Переметаллирование обусловливается взаимодействием B-O

и обеспечивается заменой галогенида в координационной сфере палладия на ацетат или фенолят.

Борилирование открывает возможность кросс-сочетания двух электрофилов

хотя и непрямого, но прямое сочетание электрофил-электрофил требует участия дополнительного реагента, восстановителя, то есть не может быть каталитическими процессом, и к тому же страдает врожденным пороком – образованием смесей кросс- и гомосочетания. Если мы вначале превращаем один из электрофилов в нуклеофил с помощью борилирования по Мияуре, то дальше можем воспользоваться детально разработанным кросс-сочетанием Судзуки-Мияуры.

Соединение C-B и C-C кросс-сочетания в режиме одной колбы (one-pot reaction)

дает возможность удобного использования двух электрофилов (галогенпроизводных, трифлатов) в кросс-сочетании.

Традиционнный способ получения арилборных кислот

в сочетании с кросс-сочетанием по Судзуки-Мияуре также позволяет достичь той же цели – соединить два арильных фрагмента из двух галогенпроизводных или трифлатов, но требует последовательности отдельных реакций, которые невозможно объединить в режиме “одной колбы.

Использование гипоборной кислоты и лигандов третьего поколения

позволило раработать методы борилирования хлорпроизводных и еще более расширить возможности метода
До сих пор мы не выходили за пределы 10 группы при обсуждении реакций кросс-сочетания. Это соответствует доминирующей роли палладия и важной, но вспомогательной роли никеля в реакциях образования связей углерод-углерод. До сих пор ни один другой элемент и не смог потеснить эту пару из C-C кросс-сочетания. Но как только мы переходим на связи углерода с другими элементами, гегемония палладия и никеля заканчивается. рядом с ними появляется еще один гигант катализа – медь, элемент 11 группы, основное валентное состояние которой Cu(1+) имеет такую же конфигурацию d10, как и Ni(0). Неудивительно, что этот элемент оказался способен к участию в очень похожей химии, хотя и со своей, исключительно своеобразной спецификой. Удивительно, что ни в чем подобном не замечено серебро, а ведь Ag(1+) – просто вылитый Pd(0), если принимать во внимание электронную конфигурацию.

Медное кросс-сочетание - самое древнее кросс-сочетание

Способность меди вызывать реакции, которые мы сейчас называем кросс-сочетанием известна более ста лет. Реакция Ульмана-Гольдберг (не Гольдберга, как иногда пишут, Фриц Ульман – муж Ирмы Гольдберг) применялась весь 20 век для синтеза диарил- и триариламинов, ариламидов и других соединений. Реакция требует очень жестких условий и использует активную мелкораздробленную медь в качестве то ли реагента, то ли катализатора.

Реакции купратов Джилмана с галогенпроизводными

Тоже типичное кросс-сочетание, только стехиометрическое. Эта реакция известна и широко применяется с 1950-х. Электрофильный реагент в этой реакции входит к координационную сферу меди за счет нуклеофильного SN2-замещения. Гипотетический механизм этой реакции, таким образом, включает типичное для кросс-сочетания изменение степени окисления на 2 с регенерацией исходного валентного состояния после восстановительного элиминирования.

Реакции аминов с иодпроизводными в присутствии каталитических количеств солей меди(1+)

были открыты только в 1995 г, по сранному стечению обстоятелств практически одновременно с Pd-катализируемым C-N кросс-сочетанием. Оказалось, что для осуществления в мягких (по сравнению с реакцией Ульмана-Гольдберг) условиях, в реакционной смеси должен присутствовать лиганд. В качестве лигандов в этой новой реакции используются десятки хорошо известных N,N-, N,O-, O,O-хелаторов, а также множество монодентатных лигандов. Подбор лиганда под конкретный синтез осуществляется экспериментально.

Каталитический цикл Cu(1+)-катализируемого С-N кросс-сочетания

включает основные стадии кросс-сочетания с участием нуклеофилов, но имеет очень характерную особенность – нуклеофил входит в координационную сферу раньше электрофила. Цикл включает чрезвычайно неустойчивое состояние Cu(3+). Восстановительное элиминирование из этого состояния должно происходить легко практически для любых лигандов. Это обстоятельнсто определяет особуй характер такого каталитического цикла – проблемы возникают на стадиях загрузки лигандов в координационную сферу, но не на стадии восстановительного элиминирования.

Роль лигандов в катализе комплексами меди(1+)

вероятно, состоит в “охране” координационной сферы металла от избыточного связывания нуклеофила – экспериметально показано, что бис-амидные комплексы меди не активны в окислительном присоединении и не участвуют в каталитическом цикле. Хелатные лиганды более надежно контролируют места в координационной сфере, и вероятно, поэтому преобладают в ассортименте эффективных лигандов для этого типа процессов.

Медь-катализируемое аминирование страдает от множества врожденных недостатков

в первую очередь, низких TON, отсутствия осмысленных рецептов подбора лигандов для конкретных задач, слабых результатов со стерически затрудненными и сильноосновными аминами, невозможности использовать хлорпроизводные  и трифлаты. Тем не менее, за 20 лет и Pd и Cu-катализируемые кросс-сочетания достигли зрелости, во многом дополняя друг друга. Сегодня, для большинства возможных задач построения связей C-N в азотсодержащих молекулах есть эффективные и надежные протоколы с одним или другим металлом, а часто и альтернативные предложения от обоих. Синтетические возможности в химии аминов, амидов, азотсодержащих гетероциклов сегодня на порядки больше того, что было в начале 1990-х.
До сих пор мы имели дело только с кросс-сочетанием нуклеофил-электрофил. Но возможно осуществить и реакции другого типа – нуклеофил-нуклеофил. Если записать схему такой реакции, то станет видно, что для ее осуществления нужен стехиометрический двухэлектронный окислитель, и по-настоящему каталитической ее сделать нельзя. Тем не менее, такие реакции не только известны, но и приобрели изрядную популярность, в частности, из-за таких достоинств, как мягкие условия и применимость к случаям, когда исключено использование сильных оснований, необходимых для обычного кросс-сочетания. В качестве примера посмотрим на одну из таких реакций – окислительное кросс-сочетание арилборных кислот с аминами.

Окислительное кросс-сочетание

это реакция нуклеофила с нуклеофилом, которая требует по стехиометрии двухэлектронного окислителя

Реакция арилборных кислот с аминами

происходит в присутствии ацетата Cu(2+). Оба нуклеофила загружаются в координационную сферу меди без изменения степени окисления, а восстановительное элиминирование происходит при окислении комплекса меди(2+) вторым эквивалентом ацетата меди(2+). В этом режиме реакция не является каталитической и требует двух эквивалентов Cu(2+) на эквивалент борной кислоты и амина.

Частичная регенерация Cu(2+)

возможна при проведении реакции при доступе воздуха или даже в атмосфере кислорода, когда реакция становится каталитической по меди, хотя и с очень малыми TON. Благодаря очень мягким условиям реакция очень популярна для модификации сложных соединений, например, природных молекул и их аналогов.