Пред-катализаторы Бухвальда

Идея использовать палладациклы для генерации каталитически активных комплексов палладия с одним фосфиновым или другим координационно стабильным анциллярным лигандом возникла довольно давно, но сам процесс генерации происходил спонтанно – разложением палладацикла при нагревании, возможно с участием других компонентов реакционной смеси. В таком неконтролируемом процессе распада заключалась основная проблема такого способа генерации – в значительной степени палладий при этом терял и единственный анциллярный лиганд, просто потому что реакция происходила при довольно высокой температуре, и лиганд диссоциировал просто по термодинамическим причинам.

Хорошо было бы придумать такой способ предактивации, который происходил бы при более мягких условиях. Один такой способ мы уже знаем – это удаление аллильного лиганда за счет аллильного замещения. Бухвальд придумал другой, даже ещё более остроумный. Он придумал, как мягко разлагать палладациклы, причём не используя никаких дополнительных реагентов, кроме тех, что и так уже есть в большинстве каталитических процессов. Идея Бухвальда состоит в том, чтобы приостановить реакцию Бухвальда-Хартвига, и в нужный момент вновь ее запустить, причём так что сама эта реакция и произведёт каталитически активный комплекс с одним анциллярным лигандом. В процессе доводки Бухвальд последовательно предложил предкатализаторы первого, второго и третьего поколений. Четвёртого вроде не обещают.

Пред-катализаторы первого поколения получаются окислительным присоединением Pd(0) к о-хлор-β-фенилэтиламину в присутствии лигандов (Biscoe, M. R.; Fors, B. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6686). Лиганды нужно брать такие, которые помогают палладию присоединять связь C-Cl. Образуются вполне устойчивы палладациклы, котоые можно хранить. Реакция дальше не идёт, потому что для этого требуется основание.

Чтобы активировать такой пред-катализатор используют действие основания, которое запускает последнюю стадию C-N кросс-сочетания. При этом получается активная форма катализатора, которая теперь может вступить в желаемый каталитический цикл. А из исходного амина получается простой гетероцикл индолин. Он никому не помешает, потому что предкатализатор кладут в небольших количествах, и 1% или около того какого-то простого соединения будет просто потерян без следа во время выделения продуктов и их очистки.

Такие предкатализаторы маркируют как G1 – то есть предкатализаторы первого поколения. Например, если L это XPhos, то предкатализатор называют как-то типа Pd-G1-XPhos. Бухвальд показал, что такой предкатализатор дает более активную каталитическую систему, чем просто смесь источника палладия и того же лиганда. И активность эта настолько больше, что позволяет делать довольно необычные вещи, например, реакцию хлорпроизводных с аминами с использованием слабого основания (карбоната калия) вместо обычного трет-бутилата, или ту же реакцию при пониженной температуре, и или получить необычно высокий TON.

Но захотелось еще лучше. Тогда появились предкатализаторы второго поколения (G2)(Kinzel, T.; Zhang, Y.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073). Для их получения сначала проводят простое палладирование о-аминодифенила, и полученный палладацикл заряжают лигандом. Поскольку получение не зависит от окислительного присоединения, лиганд можно вообще взять почти любой. Получающиеся предкатализаторы называют именем лиганда и символом G2, например, что-то типа Pd-G2-SPhos, Pd-G2-CyJohnPhos и т.п.

Работает это точно так же, как предкатализатор первого поколения, но в еще более мягких условиях. Образующийся в мизерных количествах из аминодифенила карбазол точно так же по дороге теряют.  

Предкатализаторы второго поколения очень хорошо зашли в синтез, и с ними стали делать много синтезов. Особенно популярны они в реакции Судзуки-Мияуры со всякими сложными субтратами.

Но у предкатализаторов второго поколения оказалось две серьёзные проблемы. Одна состояла в том, что они не очень устойчивы в растворах, а в этой химии любят делать много опытов – так подбирают оптимальные условия перебором огромного количества факторов, – и для этого удобно сделать раствор предкатализатора и после его дозировать в опыты, опыты ставят сотнями и тысячам, максимально автоматизируя процесс приготовления реакционных смесей и их анализа. Вторая проблема еще более противная. В это время из обширного множества лигандов Бухвальда людям особенно полюбилось семейство XPhos – это целая серия лигандов, у которой второе кольцо имеет три изопропильные группы в 2,4,6-положениях. Эти лиганды решают много проблем, и тем более хотелось бы их попробовать в составе нового предкатализатора. Просто руки чесались. А они туда не лезут, хоть тресни. Ах, какая досада! Бухвальд-Бухвальд, придумай что-нибудь ещё, что тебе стоит, – взмолилось каталитически-синтетическое сообщество. Плач и скрежет зубовный достигли ушей основоположника, и – вот оно, поколение G3! Если его нарисовать без комментариев, вы можете подумать, что над вами издеваются. Задача найти хоть сколько-то отличий исчерпается на первом шаге. Поменял хлор на метилсульфонат, …! Одно, только одно отличие есть у третьего поколения по сравнению со вторым. Назвал бы 2+ что ли, совести нет совсем! Много грехов припомнили основоположнику в этом месте. Но напрасно. Гениальное всегда просто. Дело в том, что сульфонатные лиганды не держатся на палладии, и в координационной сфере их на самом деле нет. Это просто противоион. Он не занимает места. И этого оказалось достаточно. Здесь дело не только в более вместительной координационной сфере, но и в том, что палладий с положительным зарядом сильнее связывает лиганды, и всё семейство XPhos туда спокойно лезет. Это не значит, что G3 всегда применяется с XPhos и BrettPhos’ами, но для этих популярнейших лигандов это первейший выбор.