H-03

Метатезис – потенциально безграничная реакция. Когда человек видит общую схему метатезиса, он может потерять голову – перспектива свободно кроить олефины кажется вообще решает все проблемы синтеза всего на свете. Но мы хорошо знаем, что это иллюзия. Основное применение метатезиса в органическом синтезе было и остается связано с циклизацией с выбросом этилена (редко других маленьких олефинов) – то есть даже это применение ограничено соединениями с двумя или более терминальными двойными связями. Есть ещё так называемый этенолиз, когда наоборот в молекулу олефина, обычно имеющего некоторые проблемы со стабильностью, буквально вколачивают этилен, образуя две концевые двойные связи. То есть всё крутится вокруг этилена, который или улетает, или наоборот внедряется. С самого начала основоположники метатезиса, в первую очередь Граббс, который всегда был больше за синтез, чем за разработку метода (хотя первые лет двадцать своей метатезисной карьеры Граббс именно пахал на будущее, шаг за шагом разматывая детали механизма). Когда к концу прошлого века метатезис сформировался как метод синтеза, Граббс целиком переключился на решение проблем синтеза, сосредоточившись на решении проблемы кросс-метатезиса, то есть реакции, сильно напоминающей именно общую схему – два олефина превращаются в два других олефина.

Метатезис олефинов – реакция обратимая, но это не значит, что мы обречены на результат термодинамического контроля всегда, и рыпаться смысла нет. Конечно есть, ведь мы отлично знаем, что термодинамический контроль это результат не просто обратимости, но требует установившегося равновесия, когда состав смеси определяется константой равновесия, а её не объехать, не обойти. Но равновесие устанавливается далеко не всегда быстро, и пока оно не установилось, мы имеем возможность прервать реакцию  и получить результат кинетического контроля (точнее скажем – чего-то среднего, по дороге от чистой кинетики до чистого равновесия). Скажем прямо, проще сразу забыть эти красивые слова и просто признать, что требуется везение и больше ничего. Проблема в том, что эти красивые принципы (кинетика против равновесия) более-менее понятно работают, когда есть несложная система с двумя прямыми реакциями, ведущими к двум продуктам, и одним равновесием, эти продукты связывающим. Но метатезис, особенно двух несимметричных олефинов – это намного более сложная кинетическая схема, ведь в ней больше участников, часть из них есть с начала, часть появляется в ходе реакции, и с переменным соотношением. Так что подловить момент, когда в смеси накопился нужный продукт, мягко говоря, непросто.

Тем не менее, есть несколько моментов, которыми можно воспользоваться. Один – простой. Использовать большой избыток одного олефина. Но – это сработает только в том случае, если сам этот олефин с собой вступает в метатезис – это называется self-metathesis, что я бы перевёл как само-метатезиз – плохо или вообще никак. Иначе, мы будем получать в основном продукт или продукты  метатезиса этого олефина просто по причине намного большей концентрации. Это и была та зацепка, за которую стал цепляться Граббс в стремлении сделать кросс-метатезис полезным. Одна из возможных причин плохого само-метатезиса – стерика: вспомогательный олефин должен плохо вступать в само-метатезис по причине стерических взаимодействий в координационной сфере рутения. Дело сразу не сдвинулось, потому что первый граббс недостаточно стерически нагружен (напомню, что он теряет один из фосфинов на стадии предактивации, и остается довольно небольшой частицей со скромной стерикой. Но вот после того как в 1999 году был открыт граббс-2, возможности сильно расширились, ведь объёмистый NHC-лиганд является координационно стабильным и остается в сфере металла. Именно с ним удалось сделать очень полезную работу, в которой в метатезис в качестве вспомогательного олефина ввели изобутилен (Chatterjee, A. K.; Sanders, D. P.; Grubbs, R. H. Org. Lett. 2002, 4, 1939−1942), который отлично давал продукт кросс-метатезиса с терминальными олефинами и с внутренними симметричными олефинами, как в этих нескольких примерах. Изобутилен (ревнителям строгости ИЮПАК – именно так этот олефин называют в статье) берут в огромном избытке фактически как растворитель, а реакцию ведет в закрытом сосуде при 40°С – изобутилен и вообще все 4-углеродные углеводороды сжижаются около нуля, иногда чуть выше, и в открытой посуде быстро выкипели бы, но в закрытых толстостенных трубках с завинчивающимися тефлоновыми пробками (в одной очень недружественной стране есть в продаже еще более интересное устройство, которым и воспользовался Граббс и его коллеги – сосуд Фишера-Портера (Fischer-Porter vessel), по названию фирмы, которая его изобрела и выпустила, это тоже стеклянная толстостенная колба, но с более сложным металлическим затвором, с манометром, впусками и выпусками газов – такой стеклянный автоклавчик на небольшие давления), реакции вести можно даже при слабом нагревании, хотя и с мерами предосторожности, чтобы не получить хорошим куском стекла в лоб. Такие условия дают возможность получить продукт кросс-метатезиса с очень хорошими выходами при использовании граббса-2. Кто-то заметит, что эта реакция и так должна идти, ведь в ней образуется этилен, который выходит из равновесия. Во-первых, нет, не выходит, именно потому что реакцию приходится вести в закрытом сосуде. Во-вторых, даже если бы выходил, в кросс-метатезисах остается проблема гомо-метатезиса каждого из олефинов, но здесь она подавлена со стороны изобутилена выбором стерически объемистого  катализатора, а со стороны второго олефина тем, что изобутилен взят в настолько большом избытке, что даже в конце реакции этот избыток практически сохраняется. Видим, что реакция неплохо работает даже в том случае, когда с ней должна бы конкурировать циклизация, причём на лучший 5-членный цикл, но избыток изобутилена подавляет и это. И также можно порвать посредине внутренний олефин, желательно цис- (чтобы побыстрее) и симметричный (чтобы один продукт, а не два).

Отдельную забавность этой реакции придает то, что в продуктах можно почти всегда различить пятиуглеродный фрагмент, который принято называть пренильным. Это идёт от химии терпенов и от легендарного Леопольда Ружички, который подметил, что в массе терпенов и других природных соединений все время встерчаются фрагменты, восходящие к скелету изопрена – пять углеродов с одной изо-развилкой – и такой остаток без точного указания положения двойной связи и даже при ее отсутствии стали называть пренильным, а реакции, в которых он вводится в молекулы – пренилированием. И вот мы видим во всех продуктах кросс-метатезиса с изобутиленом такой фрагмент, что и позволило Граббсу называть реакцию тоже пренилированием, а это модно и дает интерес даже от тех, кому органика в чистом виде и метатезис до лампочки. Мы усмехнемся, потому что трудно не заметить, что в самой реакции на исходную структуру садятся всего две метильные группы (поэтому можно было бы назвать и чем-то типа геминального диметилирования), так что пренилированием это можно назвать только ради понтов, но это в науке штука не менее важная, чем в тёрках пацанов на раёне. Скорее даже более важная, потому что там понт живёт полчаса самое большое, а в науке некоторые понты иногда живут десятилетиями, определяя направление исследований, и иногда спустя эти десятилетия выясняется, что это были не понты, а серьёзные идеи.

В общем, и без объяснений понятно, почему такой метатезис работает на селективное образование кросс-продукта. Но всё же нарисуем набросок основных путей реакции. Метатезис не дает нам возможности рисовать чистые каталитические циклы, мы только можем проследить за путями превращения отдельных карбеновых комплексов. Не будем рисовать рутенациклобутановые интермедиаты, а только наметим пути. Поскольку в системе больше всего изобутилена, он преимущественно будет реагировать с Ru-карбеном, образуя в двух возможных направлениях два комплекса – метилиденовый и изопропилиденовый. И вот дальше мы видим, что метилиденовый дальше или даёт вырожденные пути, в которых олефин превращается сам в себя, или даёт димеризацию, но для этого потребуется встерча с карбеновым комплексом, образовавшимся из второго олефина, а его намного меньше, чем изобутилена, а значит и вероятность этого пути намного меньше. А вот изопропилиденовый комплекс даёт или искомый продукт кросс-метатезиса, или димер, 2,3-диметилбутен, но мы сначла сказали, что это невыгодно из-за стерики. Кстати, это оказалось не совсем так и этот продукт таки образуется, но намного медленнее, и поэтому не мешает, но это дало Граббсу идею попробовать и его как заменитель изобутилена (это было бы удобнее, не пришлось бы связываться со специальным сосудом и давлением), но реакция ожидаемо пошла плохо.

Метод, разработанный Граббсом в той работе, вполне прижился и стал использоваться. Именно с ним работают и авторы работы, из которой взято задание H-03. Андреа Робинсон и её коллеги из другой очень недружественной, но к счастью очень далёкой Австралии, занялись синтезом ряда алкалоидов, выделенных из морских организмов типа губок и асцидий, которых вокруг этой противной Австралии хоть ковшами наваливай. И вышли именно на кросс-метатезис для синтеза общего интермедиата к целому множеству таких алкалоидов. Интермедиат этот делается двумя последовательными реакциями кросс-метатезиса. Первая – ровно то, что и описал Граббс. Но, вместо граббса-2 использовали аналогичный предкатализатор с NHC и вообще без фосфина – HG-2 (ховейда-граббс-2), причём в большей загрузке. но в настоящих синтезах всегда так, не гонятся за TON, а хотят продукт. Загрузки мизерные и предкатализатора не жалко. И ещё немного разбавили дихлорметаном по очень простой причине: изобутилен  -плохой растворитель, неполярный, и амид в нём просто не растворяется. Это естественно удлинило реакцию до 16 часов, да собственно и увеличение загрузки предкатализатора тоже компенсирует разбавление. Всё остальное прекрасно и заместители не мешают.

Дальше австралийцы захотели ещё кросс-метатезиса, но уже совсем нетривиального. Хотя, как сказать, этот экзометиленциклогексан в общем очень похож на изобутилен. Поэтому шанс получить продукт был. Но, пятидесятикратный избыток такого олефина уже не положишь. Дело даже не в том, что жалко, это нечто, полученное в несколько стадий, энантиомерно чистое. Но могли бы положить, а после реакции регенерировать, не самая большая проблема. А большая проблема в том, что это довольно большое по размеру вещество, там вот и гексил висит еще, и бензоильная группа, больше 20 атомов углерода. Это явно нечто весьма вязкое, маслообразное, и очень большой избыток просто сделал бы реакционную смесь крайне неудобной для работы, для перемешивания. Тем не менее, начинали оптимизацию с 10-кратного избытка, использовав толуол (на схеме ошибка, извиняюсь, не дихлорметан, а толуол) и температуру повыше. Реакция пошла, но не очень хорошо. А вот увеличение загрузки предкатализатора аж до 25 моль% дал очень хороший результат, настолько, что избыток удалось уменьшить до всего 2:1. И это дало 70%-ный выход при том, что реакция очень медленная даже при весьма высокой температуре. Что это значит? Очевидно, что если предкатализатора много, то мы фактически имеем кинетический контроль (большая концентрация – максимальная начальная скорость) в очень медленной реакции, так что 48 часов хватило только на начальную стадию, и следовательно этот кросс-продукт это то, что образуется быстрее всех остальных вариантов сочетания карбен-олефин. Вряд ли этот результат получится часто применять даже в очень похожих случаях, ведь тут совершенно явное везение. В этом химия.

Обратим внимание на то, что в одном метатезис точно не объедешь – в диастереоселективности, а точнее почти полном ее отсуствии. Конечно, там получается смесь E/Z. Авторы работы не пытаются ничего с этим сделать, потому что им ещё раз повезло. В Австралии невероятно жарко и по улицам скачут кенгуру – должна поэтому быть справедливость, и эти явные неудобства как-то компенсировать везением в работе. На следующей стадии у них циклизация на эту двойную связь, и она прошла не только чисто, но и, как говорят, диастереоконвергентно – оба диастереомера по двойной связи дали один диастереомер по новообразованному стереоцентру. Обратим внимание, что это типичная циклизация – внутримолекулярная атака нуклеофила на электрофильно активированную двойную связь. И мы уже привыкли, что такие циклизации делают методом нуклеометаллирования с активацией комплексами золота. А здесь почему-то по старинке – сильная кислота протонирует, и на карбокатион идёт циклизация нуклеофильным азотом (он защищен от протонирования тозильной группой, сильно снижающей основность, но оставляющей достаточную нуклеофильность для атаки карбокатиона).

Строго говоря, трифторуксусная кислота вовсе не сильная, она вся такая умеренная, но у неё есть одно забавное свойство, которое позже распространили на другие протонодонорные растворители с трифторметильной группой – они все очень хорошо стабилизируют карбокатионы, вероятно, за счет взаимодействия с неподеленными парами атомов фтора. Поэтому она обладает протонирующей силой для образования карбокатионов, сильно превосходящей прогноз, сделанный только исходя из константы кислотности. Да и карбокатион образуется третичный. И карбокатион из двух диастереомеров по двойной связи один, а циклизация осуществляется диастереоселективно со стороны, противоположной соседнему заместителю. Результат отличный и до целевых алкалоидов осталось пара шагов, но это вы сами посмотрите, если интересно. Замечу, что если бы циклизацию делали бы золотом, из E и Z образовались бы разные комплексы, и циклизация пошла бы по-разному, получились бы разныепродукты и их пришлось бы делить. Вот ведь как химия устроена: можные современные методы иногда в пух и прах проигрывают традиционным. Но только иногда – не забудем, что золото активирует самые разные кратные связи, а здесь весь расчет держится на образовании третичного карбокатиона.