Выбор раздела

Реакция Стилле

Иногда реакцию называют реакцией Стилле-Мигиты или даже Стилле-Мигиты-Косуги, чтобы не забыть то, что немного раньше Стилле и Мильштейна реакцию кросс-сочетания с оловоорганикой описали японские исследователи (M. Kosugi, Y. Shimizu and T. Migita, Chem. Lett., 1977, 1423),  те же самые, кто впервые описали и C-N кросс-сочетание. Как мы знаем, реакция очень эффективна, и представляет собой первый шаг от активной металлоорганики типа магний- и цинкорганики, применение которой накладывает значительные ограничения на наличие разных функциональных групп в субстратах, к металлорганике совершенно инертной, не имеющей никаких проблем практически ни с чем. Оловоорганика при этом отличается от борорганики (и кремнийорганики, скоро мы включим и это кросс-сочетание в курс, я уже почти созрел, так как стал видеть этот вид кросс-сочетания в синтезах) тем, что в оригинальном протоколе не требует никаких дополнительных реагентов, что сильно упрощает реакционные смеси, а это всегда приветствуется. Вообще, мы иногда не отдаем себе отчета в том, что усложнение состава реакционных смесей за счет всяких сореагентов и добавок может создавать проблемы в использовании метода. Каждый дополнительный реагент имеет шанс оказаться с чем-то несовместимым, плохо растворимым, дефицитным и так далее. Поэтому к реакции Стилле всегда был большой интерес – она очень удачно расположилась между реакциями с активной металлоорганикой и той металлоорганикой, которая требует добавок для переметаллирования.

Тем не менее, реакция Стилле не лишена проблем. Оловоорганика всё же часто слишком инертна, и в переметаллировании реагирует слишком медленно, особенно если что-то, например, стерика мешает. Из-за этого часто бывают очень большие времена реакций, низкие TON/TOF. С 1990-х многие исследователи работали над улучшением метода. Увы, при этом приносится в жертву простота, но зато достигаются более высокие выходы и расширяется препаративный диапазон метода. Как несложно понять, точкой приложения усилий в первую очередь стала реакция переметаллирования. И здесь наиболее полезное улучшение связано с применением солей и комплексов меди(I), добавление которых сильно ускоряет реакцию во многих случаях. Ирония в том, что изначально реакцию Стилле ценили за простоту протокола, но необходимость улучшать метод привела к усложнению и появлению разных добавок.

Медный сокатализ реакции Стилле

Положительный эффект Cu(I) на кросс-сочетание с оловоорганикой, как часто бывает, открыли почти случайно. Так нередко бывает в химии. Исследователи решают синтетическую задачу, берут реакцю, она что-то идёт далеко не так, как хотелось бы, бросать или брать другой путь уже не хочется, тогда начинают немного колдовать, типа, а что если положить ещё коготь сушёного крокодила, сушёный крокодил как раз оказывается под руками, бывает, ну кладут коготь сушёного крокодила, и реакция проходит, как принято говорить, с высоким выходом. Поскольку цель исследователей вовсе не состоит в исследовании крокодилов, они бодро двигаются дальше по цепочке синтеза до того соединения, о котором так долго мечтали, и когда получают его, пишут на радостях статью, как-то забыв про то, как им помог сушёный крокодил, в конце концов, крокодил как крокодил, не мог же не помочь, вот и помог, делов-то на копейку. Иначе надо было отвлекаться от своей основной работы в синтезе и начинать думать о том, почему помог крокодил, всегда ли помогают крокодилы, обязательно ли ему быть сушёным или и свежий сошёл бы, и что если вместо крокодила взять аллигатора или гавиала, или вовсе какуго-нибудь мелкого гада. А это не их работа, и вообще. Если помните, именно так первым открыл кросс-сочетание на гриньярах Робер Коррью с сотрудниками, и больше никогда к этой теме не возвращался, оставив нобелевку другим. И других примеров море.

И вот первым положили соль меди в Стилле некие Марино и Лонг, просто делая не очень длинный, но интересный синтез (J. P. Marino, J. K. Long, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 7916) еще в ранние времена кросс-сочетания, когда многое делалось методом “не идёт? – а сыпани-ка туда, парень, вон из той баночки, может пойдёт”. А в синтезе оказалось сразу несколько занятных примочек. Во-первых, оловоорганику получали сопряжённым присоединением к циклогексенону купрата (цианкупрата – в таких только один органический остаток, а роль второго лиганда играет цианид, поэтому органический остаток не разбазаривается, как это происходит в классических купратах Джилмана, которые мы скороговоркой называем эрдвакули). Во-вторых, сам цианкупрат получали очень лихо – син-присоединением к ацетилену оловянного аналога цианкупрата – мы сейчас сразу увидим, что это очередная реализация миграционного внедрения комплекса переходного металла, и назовём её станнокупрированием, но тогда ещё так не говорили и не мыслили. И когда пришла пора делать Стилле, просто добавили немного CuI, тоже каталитическое количество, приблизительно в два раза больше, чем комплекса палладия. И настолько забыли про то, зачем это было сделано (это тоже обычное дело – когда делали, помнили, а когда статью пришло время писать, уже забыли, и в лабораторном журнале ничего не нашлось), что удостоили добавке меди только пары строк в сноске – типа, добавили, ничего особенного, а почему, – просто добавили и всё. Всё получилось и тозилат пошёл в дело. Не будем по поводу тозилата слишком сильно восхищаться, всё же это был сильно активированный олефин, а в окислительном присоединении эффект акцептора всегда есть, хотя и не решающий, ведь в некоторой степени это нуклеофильная реакция.

Результат не пропал. Очень скоро на него обратил внимание крупный американский металлоорганик Ленни Либескинд, большой любитель всяких фокусов с соединениями меди (L. S. Liebeskind, R. W. Fengl, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359). Он тоже шёл по своему синтезу, тоже замыслил применить Стилле, и тут же именно упёрся – реакция с его субстратом, довольно норовистым оловянным производным циклобутендиона (дикетон с лёгкой претензией на ароматичность через участие граничной структуры с поляризованными карбонилами) оказалась проблемой –  Либескинд перепробовал известные тогда комплексы палладия и другие условия, но реакция или не шла, или была дико медленной. Само это оловянное производное легко получается нуклеофильным станнилированием из легкодоступного диизопропилового эфира квадратной кислоты (по-английски squaric acid, откуда эфиры и соли называются не квадратами, и не квадрататами, а скваратами), вещества с ещё большей претензией на ароматичность, и из-за этого имеющее не только необычно высокую стабильность и кислотность, но и электронодефицитное кольцо, склонное к нуклеофильной химии, например, весьма лёгкого замещения алкоксильных групп. Но когда добавили немного CuI (так же как в статье Марино и Лонга приблизительно в два раза больше, чем палладия), реакция отлично прошла при комнатной температуре. Этот трюк повторили с большим количеством иодпроизводных ароматических и винильных, и даже иодацетиленом, неизменно с успехом. Обратим внимание на предкатализатор – это комплекс, получающийся окислительным присоединением трифенилфосфинового комплекса палладия к бензилхлориду. В первые десятитилетия кросс-сочетания такие комплексы довольно часто брали в качестве предкатализаторов, считая, что оказаться уже внутри каталитического цикла лучше, чем ломиться в него снаружи с предкатализаторами, которые еще должны как-то предактивироваться, а здесь вроде вся координационная сфера готова и должна работать. Мы отлично знаем, что это была довольно наивная идея, просто потому что такие лиганды как триарилфосфины слишком легко спонтанно покидают металл, что чревато быстрой потерей активности и низкими TON. Поэтому в более поздних работах уже 21 века мы почти не найдём предкатализаторов – комплексов окислительного присоединения (обычно бензилхлорида или иодбензола или бромбензола, все три комплекса легко получаются и легкодоступны).

Эту работу можно считать основополагающей для утверждения “эффекта меди”, как это стали называть, в реакции Стилле. Методику стали использовать другие исследователи, когда упирались в плохие выходы или слишком медленную реакцию. Важно понять, что большинство применений реакции Стилле идут отлично без всякой меди, и никто медь в них класть не будет. Медныйсо0катализ в реакции Стилле это достаточно специфический вариант, который стоит иметь в виду, если что-то идёт не так с другими вариантами, а есть разные способы добиваться высоких выходов в этой реакции. В этом отношении медный сокатализ в Стилле используется гораздо реже, чем в реакции Соногасиры, где наоборот без меди реакцию делают редко.

Что же делает медь в реакции Стилле? Уже в этой первой работе Либескинда он предположил, что проблема в реакции Стилле может быть связана с низкой скоростью переметаллирования – всё же и связь углерод-олово достаточно прочная, и не всегда палладий(2+) из интермедиатов окислительного присоединения обладает достаточной электрофильностью для расщепления связи C-Sn, ведь органический остаток на палладии довольно сильно влияет на электронную плотность – и здесь у нас уже есть достаточное понимание того, что в комплексах металлов действуют аналоги электронных эффектов в обычной органике. и лиганд может оказаться неплохим донором.

Переметаллирование оловоорганики медными комплексами в этот момент было уже описано в работах самого главного знатока медной химии, Брюса Липшутца, который использовал эту реакцию как удобный подход к купратам, не требующий использования литийорганики, что естественно делало купраты гораздо более гибкими реагентами. Мы в эту химию здесь не полезем, но просто отложим в память это немного странное свойство меди встревать в почти любую реакцию, даже тогда когда и не вполне понятно, почему это так легко идет. Это вечная проблема, которая нехимикам кажестя парадоксальной – если палладий не может переметаллировать оловоорганику, а медь может, значит вроде бы медьорганика выгоднее и стабильнее, и палладию тем более будет не по зубам. Но нет, палладий как раз довольно легко справляется с переметаллированием медьорганики, но с одним условием – это должна быть “свежая” медьорганика, только что и прямо на месте (in situ) образованная. Почему? Мы уже знаем эту особенность металлов 11 группы – они легко образуют координационно-ненасыщенные комплексы, и мы часто видим 14-электронные линейные комплексы типа MXL, [ML2]+ или [MX2] в этой химии. Настолько часто, что прямо есть соблазн решить, что это и есть совной тип комплексов меди, серебра и золота.  Но, как много раз уже было сказано, не шутите с координационной ненасыщенностью – если нет 18 электронов, значит, есть ещё порох в пороховницах вакантные орбитали в орбитальницах, то есть валентных оболочках металла, готовые принять хорошие лиганды на дативную связь, то есть проявить льюисову кислотность или же электрофильность. И это имеет два последствия – одно хорошее (эти комплексы проявляют хорошую реакционную способность) и одно похуже (они сами любят искать способы подцепить лиганды, а это обычно достигается образование димерных, а меди чаще олигомерных комплексов). И эти димеры или олигомеры, спонтанно образующиеся при выдерживании растворов свежеполученных комплексов, а еще хуже – при их выделении в твердом виде – весьма ленивы и ничего не хотят, они ведь уже насытились. Поэтому, например, у нас нет отдельного кросс-сочетания с медьорганикой, а при этом Cu(I) отличный сокатализатор в реакциях Соногасиры и вот теперь ещё и Стилле (и не только). 

Посмотрим поподробнее на эффект меди в реакции Стилле.  

Как работает медь в реакции Стилле

Эффект меди взялись получше разобрать тот же Либескинд, но уже в сотрудничестве с другим важным исследователем реакций кросс-сочетания, итальянцем Витторио Фариной, впрочем всю жизнь работавшим в США в различных фармацевтических компаниях (V. Farina, S. Kapadia, B. Krishnan, C. Wang, L. S. Liebeskind, J. Org. Chem., 1994, 59, 5905). С Фариной мы ещё встретимся, он сделал еще одну важнейшую вещь в кросс-сочетании – ввёл в неё два особых лиганда, трифениларсин и трифурилфосфин, но об этом отдельно. Они решили не ограничиваться очевидной гипотезой участия в переметаллировании, а обратили внимание еще на одну проблему. Представим себе переметаллирование из комплекса окислительного присоединения – обычного плоского квадрата с двумя фосфиновыми лигандами. Спрашивается, а как идёт эта реакция. Мы в соответствующем месте выявили два общих механизма, пригодных для переметаллирования – электрофильное замещение и метатезис σ-связей. Фокус, видимо (здесь я немного дополню рассуждения из работы Фарины и Либескинда) в том, что первый механизм неплохо работает, когда металлоорганика имеет большую нуклеофильность – это или магний или цинк-органика. В этих случаях переметаллирование идет очень легко именно как электрофильное замещение и для этого не нужны координационные места у палладия. А вот оловоорганика, видимо, не очень хороша в электрофильном замещении с таким слабым электрофилом, как Pd(2+) в интермедиате окислительного присоединения, скорее всего далеко не всегда, а только с некоторыми органическими группами, ослабляющими нуклеофильность оловоорганического соединения. Тогда нужен уже механизм метатезиса σ-связей. Он дучше тем, что в нём реализуется многоцентровое взаимодействие, и делу помогает не только взаимодействие палладия с органической группой, но и второго металла с галогенидным лигандом. Мы хорошо знаем, что когда реакция ищет более быстрый путь, любая стабилизация переходного состояния может иметь критическое значение, даже если дополнительное взаимодействие достаточно слабое. Поэтому гипотеза вовлечения механизма метатезиса σ-связей выглядит обоснованной, коль скоро у нас затруднения с переметаллированием оловоорганики (в некоторых случаях – напомню, что так бывает далеко не всегда). Но у этого механизма есть одна проблема – для него нужно свободное координационное место на палладии. Нарисуем эту ситуацию:    

Получается, что для успешной реализации этого механизма нужно предварительно диссоциировать один из лигандов. А мы, напомню, пока ещё находимся в той эпохе, когда о новых гемилабильных лигандах ничего не слышали, и работали в основном с трифенилфосфиновыми комплексами, а значит – надеялись на спонтанные равновесия диссоциации, лигандного обмена, ассоциации. В этом месте кто-нибудь наверняка задаст вопрос – а нафиг нам всё это в третьем десятилетии 21-го века? Ведь мы обложились новыми модными лигандами как мешками с песком в ожидании нападения из того самого места. Ха-ха-ха, проблема в том, что до сих пор множество реакций кросс-сочетания делается по старому, с классическими протоколами и самыми простыми предкатализаторами – они дешевы, не требуют отстегивать бабки патентодержателям, да и если понимать, в чём кросс-сочетания смысл, отлично работают без шума и лишнего пафоса. А вся эта новая и новейшая артиллерия, конечно, впечатляет, но увы, почти всегда в конкретных случаях требует отдельной оптимизации, потому что все рекомендации авторов этих лигандах, как правило, как минимум, приблизительны, а часто и вообще не работают, и вам самим приходится перебрать десяток, чтобы найти тот, который годится именно вам в вашей синтетической задаче. И если у вас нет новомодного оборудования, которое позволяет делать оптимизацию с мизерными количествами и полуавтоматически, то вам придется сильно попотеть и раскошелиться. Поэтому классические протоколы и те нехитрые приёмы, которые их немного подтягивают, не просто полезны, а очень даже незаменимы. 

Медь – отличный мусорщик. А кто мусорит?

Фарина и Либескинд увидели возможный эффект добавок соединений меди(I) именно во влиянии на переметаллирование. Идея была проста – посмотреть на кинетику реакции, и попробовать понять, что там происходит во взаимоотношениях лиганда и добавок CuI. Выбрали реакцию иодбензола и винилтрибутилстаннана в присутствии 5 моль% Pd2(dba)3. Сразу выяснили, что именно переметаллирование явдяется скоростьопределяющей стадией, что сильно облегчило анализ данных. Сразу видим первую проблему классических протоколов – зависимость от равновесий лигандного обмена – в реакции использовали 20 моль% фосфинового лиганда, то есть соотношение Pd:L = 1:4, соответстующее типичному предкатализатору кросс-сочетания, тетрафосфиновому комплексу палладия. При этом в опыте с соотношением Pd:L = 1:2 получили на почти два порядка более высокую скорость реакции. А в опыте с соотношением Pd:L = 1:6 реакция практически остановилась. Что это значит и почему нельзя всегда использовать соотношение 1:2 раз оно так хорошо работает?

Это мы понимаем очень хорошо. Поскольку в растворе, содержащем комплексы палладия и свободный лиганд устанавливаются равновесия между комплексами с различным числом лигандов, и в этом растворе содержатся оба субстрата для кросс-сочетания, в окислительном присоединении участвуют только моно- и дилигандный комплексы. При этом, если лиганда в растворе немного, то часть палладия остается без фосфинового лиганда и эти частицы палладия (безусловно содержащие лиганды, но слабые, в основном молекулы растворителя) подвержены слипанию в кластеры и далее в наночастицы и далее в неактивную палладиевую чернь. И условия реакции Стилле, обычно невысокие температуры, не позволяют и наночастицам участвовать в окислительном присоединении (как это бывает, для сравнения, в реакции Судзуки-Мияуры, проводимой обычно при более высоких температурах). Подчеркну это – для реакции Стилле бесфосфиновый катализ почти никогда не работает, не те условия просто и всё тут. Это нам сейчас вообще неинтересно. Но важно, что при низких соотношениях Pd:L реакция сначала идёт очень шустро, но быстро начинает валиться палладевая чернь и реакция замирает (кстати еще и потому что на оставшийся палладий приходится больше лиганда). Далее, если лиганда много, то в смеси преобладают три и тетрафосфиновые комплексы, которые вообще не реагируют – избыток фосфина блокирует реакцию. Реакция идет хорошо, и не подвержена деактивации если лиганда в смеси такое среднее количество, приблизительно соответствующее соотношению Pd:L = 1:4. Теперь продвинемся к аддукту окислительного присоединения и возьмём случай, когда переметаллирование идёт только по пути метатезиса σ-связей.  Тогда из двух аддуктов реагирует только монофосфиновый, который может получиться по окислительному присоединению из моно- и дифосфиновых комплексов Pd(0) с последующим установлением равновесия уже на этой стадии. И здесь дело даже немного хуже, чем на стадии окислительного присоединения, потому что если в системе присутствует свободный фосфин, то монофосфинового комплекса мало, и реакция идёт медленно, в соответствии с тем количеством этого активного комплекса, который присутствует в равновесии.

Получается ситуация, которая неприятно напоминает ловушку – сколько ни возьми лиганда, все не очень хорошо. Мало возьмёшь, реакция начнется, но быстро заглохнет (малые TON, плохие выходы). Много возьмёшь – будет еле-еле ползти, и займет много дней (возможны получше TON и можно получить приличный выход, но очень низкие TOF). Посрединке возьмёшь – всё равно медленно, потому что серединка соответствует правильному соотношению на стадии окислительного присоединения, но она же тормозит стадию переметаллирования.

Теперь добавляем простую соль меди типа CuI. Одновалентная медь, типичный поздний переходный металл, очень даже не прочь полакомиться фосфиновым лигандом. Но при этом палладий держит фосфин прочнее. Поэтому медь только подъедает свободный фосфин, но не отнимает его у комплексов палладия. На более корректном языке это значит, что в равновесиях появился еще один участник, который перераспределяет комплексы в пользу тех, которые содержат меньшее количество лигандов, то есть более активных. Это позволяет взять больше фосфина (соотношение Pd:L = 1:4), но не тормозить стадию переметаллирования.

Безусловно, такая картина вызывает один простой вопрос – если CuI просто собирает лишний лиганд, это должно быть эквивалентно просто реакции с меньшим соотношением Pd:L, но с этим мы уже разобрались и поняли, что так просто это не работает. Почему? Моя гипотеза (опять немного додумаю за Фарину и Либескинда) в том, что в деле ещё важно учитывать соотношения констант устойчивости комплексов. Видимо, Pd(0) прочнее удерживает фосфин, по крайней мере в моно и дифосфиновых комплексах, чем медь. Но медь уже сильнее держит фосфин, чем Pd(2+), особенно в дилигандном комплексе. Поэтому медь не навсегда отнимает фосфин у палладия, она участвует в равновесиях, отдавая лишний фосфин нульвалентному палладию, но отнимая его у двухвалентного (в смысле равновесий, не буквально). Это такое благоприятное участие в равновесиях лингандного обмена, вообще это одна из прерогатив меди, которая определяет ее уникальную роль во многих каталитических процессах.

Если бы медь просто собирала свободный фосфин, то мы не получили бы хорошего эффекта, потому что система быстро попала бы в режим выпадения черни и деактивации. Такое свойство – собирать какой-то компонент из смесей – в химии обычно называют scavenging, от глагола scavenge – собирать мусор (это один из первоначальных смыслов этого слова, хотя совсем древнее, изначальное слово означало сборщика податей, в современном языке уже много производных смыслов). То есть в простой картинке получалось бы, что комплексы палладия мусорят фосфином, а CuI подбирает мусор, работает мусорщиком (scavenger). Но мы понимаем, что дело, видимо, более тонкое, чем просто уборка реакционной смеси от валяющегося по углам фосфина. Медь с палладием скорее очень аккуратно делят фосфин на двоих, причем медь умеет отдавать лишнее, если перестаралась (так работают равновесия, если с константами повезло), и собирать, когда он сильно мешает. Это важно еще и потому, что позволяет понять, почему это работает только с некоторыми фосфинами, прежде всего с обычным трифенилфосфином, а у меди так важна конкретная форма, и нельзя произвольно менять иодид меди на хлорид или цианид – здесь работает совокупность констант равновесий, а они, естественно, зависят от всего, и легко перестают быть благоприятными.

Способность комплексов меди обратимо собирать трифенилфосфин была аккуратно подтверждена и уточнена в исследовании испанского химика Пабло Эспинета, одного из самых упорных исследователей механизма реакции Стилле и вообще кросс-сочетания (A. L. Casado, P. Espinet, Organometallics 2003, 22, 1305 – 1309). Вместе со своим постоянным соавтором Артуро Казадо они измерили кинетические параметры для реакции переметаллирования в присутствии и без CuI. И подтвердили количественно несколько важных вещей

  • CuI не может прямо забрать фосфин у бис-фосфинового комплекса палладия – палладий держит фосфин крепче.
  • CuI количественно собирает свободный фосфин из раствора
  • CuI довольно прочно берёт один фосфин, и менее прочно ещё один или два, и этот лиганд достаточно легко уходит обратно в раствор, а это значит, что комплексы с двумя или тремя фосфинами координационно лабильны

Интересно, что авторы работы на этом остановились, не сделав еще одного важного шага. Скорее всего потому, что в начале 2000-х еще не вполне была понятна причина деактивации каталитических систем на основе спонтанно образующихся комплексов палладия с простыми фосфинами – образование в равновесии бесфосфинового комплекса, который понемногу уходит в агрегацию и чернь, выходя и из равновесий, и из катализа. Мы же это понимаем, и поэтому еще раз спрашиваем себя – если медь просто собирает весь свободный фосфин, то в растворе настанет фосфиновый голод, точно такой, как если брать в начале соотношение Pd:L от двух и менее. Поэтому мы зацепимся за это наблюдение лабильности комплексов меди с двумя и более фосфинами и предположим, что когда палладий остается сильно координационно ненасыщенным после переметаллирования (14-электронный комплекс) лабильный комплекс меди просто отдаёт фосфин палладию. Таковы в данном случае константы устойчивости комплексов, никакой мистики. Это именно то, что нам кажется особенно важным, и то что позволяет каталитической реакции в присутствии CuI не попасть в режим “фосфинового голода”, чреватого деактивацией. Получается довольно изящный механизм. Только надо понимать, что раз его работа связана с удачным сочетанием констант скоростей и равновесий, механизм этот и сам эффект меди не универсален, а работает только с отдельными фосфинами (прежде всего с трифенилфосфином) и оловоорганикой, которая недостаточно нуклеофильна для более простого переметаллирования.

А как же переметаллирование медью оловоорганики,

это ведь была первая гипотеза? Работы Либескинда, Фарины и Эспинета ясно показали, что эффект добавок CuI к реакции Стилле связан не с этим процессом, но само переметаллирование может идти, только в других условиях, и это просто другая история. Как мы уже упоминали, эта реакция была впервые описана Брюсом Липшутцем, но исходя из купратов. А что если взять обычную соль меди(I), например, вездесущий CuI?

Вот Фарина и Либескинд в уже рассмотренной работе показали, что станнаны, например, винилтрибутилстаннан действительно реагируют с CuI, но только в высокополярных растворителях типа ДМФА или N-метилпирролидона (NMP) – образуется трибутилоловоиодид и винилмедь.

Зачем здесь полярный растворитель? Скорее всего, он выполняет не одну роль. Очевидно сразу то, что он выводит CuI в раствор, играя роль неявного лиганда, и такой комплекс может быть более электрофилен. Точно по такому же механизму, координируясь по олову, растворитель увеличивает поляризацию связи олово-углерод. Да и сам механизм переметаллирования это типичная реакция с полярным переходным состоянием – увеличением разделения и локализации зарядов на реакционных центрах – и таким переходным состояниям всегда благоприятствует полярность среды, энергия понижается, бартер активации тоже, скорость реакции  увеличивается. Но просто так этой реакцией сразу не удалось воспользоваться в кросс-сочетании, по очень простой причине – фосфиновый лиганд одновременно подавляет и эту реакцию – фосфиновый комплекс меди не хочет в ней участвовать. Поэтому сначала применение эффекта меди пошло по уже рассмотренному влиянию на связывние избыточного фосфина. Но довольно быстро переметаллированием удалось воспользоваться – появилась безпалладиевая реакция Стилле. катализируемая комплексами меди. Это интересно, когда-нибудь бросим на это взгляд, но в магистральном развитии кросс-сочетания эта реакция не очень сильно пригодилась. Можно даже сказать, что почти пропала.

Но к палладиевому кросс-сочетанию через переметаллирование вскоре вернулись, и сделал это сначала тот же Либескинд, попутно обнаружив один из самых популярных до сих пор медных катализаторов. Получилось это вот как. Когда стали копать реакцию переметаллирования, обнаружили ещё одну засаду – оказалось, что она обратима. Вначале она идёт отлично, накапливается медь-органика и иодид трибутилолова, но быстро глохнет, потому что скорость обратной реакции становится значительной, и оказывается, что константа равновесия этого процесса несильно отличается от единицы. В этом месте можно усмехнуться, вспомнив, что наиболее вероятный механизм таких переметаллирований – метатезис σ-связей, а мы же по другому метатезису знаем, насколько тот зависим от равновесий.

Либескид и его постдок Гэри Олред (позже ушёл в бизнес и основал успешный стартап Синтоникс, занимающийся синтезом сложных молекул для исследований) сильно озадачились этой проблемой (Allred, G. D.; Liebeskind, L. S. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2748). И вместо того, чтобы признать медный сокатализ бесперспективным, решили найти такое производное меди(I), которое будет давать переметаллирование, но выведет из равновесия образующееся соединение олова. А надо сказать, что у одновалентной меди довольно противная простая неорганическая химия, не так много солей, с которыми можно нормально работать. Медь(I) вообще страшно склонна к образовнию полимерных структур, это очень долго не давало нормально её использовать в органических реакциях, взять хотя бы долгий путь медьорганики в синтез, никак она не хотела толком реагировать. Но это другая история. Вернёмся к Либескинду и Олреду. Они стали искать такую соль меди среди карбоксилатов. Это хороший выбор. Карбоксилатов много, получаются они одинаково, можно наработать многие десятки и поискать подходящее. Чтобы и легкодоступно, и удобно в работе, и растворимость хорошая, и реакционная способность и всё остальное. И когда кислородный остаток садится на олово, оно уже больше ничего не хочет и ни к кому не пристаёт. И вот, перебрав целую кучу, они нашли то, что искали, и это довольно необычный выбор. В последующие десятилетия это соединение не только прижилось в кросс-сочетании, но и нашло себе множество новых применений. Эта аббревиатура CuTC настойчиво мелькает в огромном количестве работ, и там где нужна одновалентная медь, это один из самых популярных выборов. Можно даже сказать, что возможно это вообще самое популярное соединение одновалентной меди, во всяком случае мелькает оно всё время. И когда мы с этим встречаемся, не зная предыстории, у нас всегда возникает немые вопросы – это ещё откуда, кто это выдумал, попроще нельзя было, а тиофен тут зачем, и так далее. И чтобы не искать, просто решаем, что как-то случайно кто-то взял и попал – повезло, ну а остальным не искать же, если и это работает. Но это не совсем так. Во-первых, в химии везёт только тем, кто умеет думать и не ленится работать. В мире человеков немало занятий, где везение иногда приходит случайно и чёрти к кому – вчера был какой-то убогий обормот с выпученными глазами и двух слов связать не мог – а сегодня уже любимый руководитель, друг детей и подводников, знаток наук и искусств, победоносный полководец, последняя надежда полярников и стюардесс, и так далее. В серьёзных науках, а тем более таких как химия, где просто болтать бесполезно, потому что обязательно нужны материальные доказательства, а их нужно добыть упорным трудом, перебрав сто вариантов, и срезать углы не получается – этот номер не проходит, и везёт только тем, кто умеет думать и работать.

Итак, перебрав разные карбоксилаты меди(I) Либескинд и Олред остановились на тиофен-2-карбоксилате (да, фуран-2-карбоксилат тоже попробовали, но не подошёл). Это соединение решено было сократить в CuTC, и так эта аббревиатура и осталась, все уже давно ей пользуются и даже нередко расшифровать забывают. На вопрос, а очему именно это, ответ простой – так получилось в эксперименте. Но некоторые догадки сразу лезут в голову. Одна из них обращает внимание на атом серы, а медь довольно хорошо относится к сернистым лигандам, поэтому здесь можно предположить, что возможно образование хелата, причём поскольку связь с серой из ароматического кольца не может быть сильной, эта связь легко рвётся когда сере необходимо участвовать в реакциях. Иными словами, здесь, скорее всего, тоже работает гемилабильность. И это хелатирование, во-первых, мешает меди образовывать ее любимые плохорастворимые полимерные комплексы, и в раствор соединение уходит мономером, поэтому и растворимость лучше, и доступность серы для другой работы. Интересно, что пиридин-2-карбоксилат, который тоже пробовали, не подошёл – видимо, связь медь-азот намного прочнее, и соединение является уже не гемилабильным, а координационно-стабильным хелатом, и тогда медь перестаёт быть хорошим электрофилом.

В работе Либескинда и Олреда это соединение оказалось способно вызывать кросс-сочетание олово-органики и иодпроизводных из весьма широкого ряда, включающего ароматические, гетероциклические, винильные производные, без палладия, но со стехиометрическим количеством CuTC. Здесь, впрочем, возникает вопрос, а что такое стехиометрическое количество, но для этого потребуется разобраться в механизме медного безпалладиевого Стилле, а мы сейчас это делать не будем, просто примем к сведению, что реакция должна включать переметаллировоание с последующей реакцией медьорганики и иодпроизводного. Реакция очень мягкая, может идти даже при охлаждении до нуля, и весьма быстрая.

Кросс-сочетание по Олреду-Либескинду тем не менее активного применения не нашло, и понятно почему – большое количество комплекса меди не подарок, особенно для синтезов соединений с биомедицинскими перспективами. На его основе далее развились другие методы. Впечатляющая мягкость метода впрочем иногда привлекает к нему внимание. Очень яркий пример – работа крупнейшего современного синтетика Кириакоса Николау и сотрудников над синтезом дисоразолов, чрезвычайно токсичных метаболитов одной миксобактерии, имеющих интересные перспективы в онкологии (K. C. Nicolaou, G. Bellavance, M. Buchman, K. Kumar Pulukuri J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 15636−15639). В ней потребовалось кросс-сочетание на одной из поздних стадий, но оба сшиваемых фрагмента были уже настолько нагружены двойными связями и другой функциональностью, что применение палладиевого катализа оказалось невозможным из-за побочных реакций. Особенно неприятная штука это аллильный эпоксид, мы знаем, как легко палладий вовлекает такой фрагмент в аллильное замещение, а здесь-то он с двух сторон аллильный, так что палладиевый катализ почти наверняка был бы для такой структуры фатален. А вот медь весьма равнодушна к аллильным системам, и понятно почему – собственная нуклеофильность Cu(I) невелика, это скорее электрофил, хотя и способный иногда к окислительному присоединению. Фрагменты были успешно сшиты методом Олреда-Либескинда, причем вполне сработало не иод, а бромпроизводное. Это впечатляющий пример того, как мощный синтетик с необъятным кругозором, накопленным за десятилетия головоломных синтезов, находит далеко не самый популярный метод соединения фрагментов для того чтобы решить сложную задачу, и успешно проходит этот поворот на пути к цели. После этого финиш оказывается буквально за следующей автобусной остановкой.

Медь хорошо, но с палладием надёжнее

Медный протокол с использованием CuTC, как видим, довольно хорош, особенно в особых случаях, когда невозможно использование палладия, но необходимость большой загрузки медного комплекса его сильно компрометирует в глазах практических синтетиков. Было еще несколько работ, в которых беспалладиевый Стилле запускали с каталитическими количествами комплексов меди, но там везде условия жёстче и все преимущества очень мягкого и быстрого кросс-сочетания исчезают. Потом как-нибудь разберём, если попадутся. Но магистральное направление кросс-сочетания это всё же палладий. И реакция Стилле, которая во многих случаях просто незаменима. Поэтому интерес к разработке протоколов, которые вытягивают кросс-сочетание с оловоорганикой там, где реакции в классических условиях Стилле оказываются медленными или дают низкие выходы.

Один из таких случаев очень часто попадался в синтезе. Это кросс-сочетание винильного фрагмента с арильным, гетероциклическим или другим винильным, но в ситуации, когда оловянное производное имеет еще один заместитель рядом с оловом, даже метил. Такие реакции, как было независимо найдено многими, почти всегда идут крайне медленно, дают низкие выходы или вообще никуда не годятся. Довольно очевидно, что в таких случаях подводит как раз переметаллирование – стерические препятствия очень сильно сказываются на способности реагентов к сближению в четырёхчленном переходном состоянии метатезиса σ-связей.

Проблема эта весьма долго досаждала синтетикам. Шли уже 1990-е, люди уже совсем привыкли к тому, что кросс-сочетание открывает те двери, которые раньше всегда были закрыты. И вот же незадача – всё же и тут оказалось, что есть серьёзные препятствия, а такие фрагменты очень часто встречаются в интересных молекулах. И во многих случаях не получалось объехать на других методах кросс-сочетания. И тут как раз подвернулась эта новая идея – добавлять Cu(I) к реакции Стилле. Но, как мы уже поняли, с этой идеей поначалу всё получилось непросто. Тот ее вариант, где соль меди(I) просто собирает лишний трифенилфосфин, для решения этой хадачи ничего не даёт. А вот идея с переметаллированием более интересна, потому что переметаллирование из медьорганики может быть легче, а следовательно и некоторые стерические препятствия могут перестать быть серьёзной помехой. Первым до этой идеи дошёл сам Элайя Кори, известный не только своими великими синтезами, и методологией синтеза, но и тем, что в процессе реализации своих синтезов он ввёл в органику огромное количество новых реагентов и методов решения сложных синтетических задач. У Кори была такая манера – столкнувшись с препятствием в ходе выполнения очередного синтеза, он не бросал замысел и не менял радикально путь, а принимался искать метод преодоления препятствия, и так и находил все эти бесчисленные новые реагенты и протоколы, многие из которых носят его имя, но далеко не все, чтобы не превращать указатели к синтетическим книгам в многностраничное перечисление реагентов Кори и методов Кори.

В этом случае – а типичным примером неидущего Стилле является, например, такая с виду элементарная реакция:

а что там за плюсик завис?

Кине-замещение в реакции Стилле

Там завис не один плюсик, а штук тридцать. В реакциях Стилле с такими проблемными винилстаннанами с еще одним заместителем около олова часто получаются не ожидаемые продукты кросс-сочетания, а продукты, в которых органический остаток из электрофила встает в соседнее положение. В обычной органической химии таких реакций – в которых заместитель оказывается не там, где уходящая группа, обычно называют кине-замещением. Вот и в этой реакции Стилле происходит нечто похожее.

Попробуйте предложить механизм образования продукта кине-замещения, который объяснял бы куда подевалось олово. Просто так олово из оловорганических соединений не уходит – станнильные заместители в синтезах спокойно переносят множество различных реагентов и никуда не деваются, так что просто снести станнильную группу при обычном гидролизе реакционных смесей невозможно.

За разумный механизм можно получить до 30 плюсиков.

Так вот, Кори с сотрудниками (X. Han, B. M. Stoltz, E. J. Corey J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7600-7605) решили попробовать направить реакцию Стилле через переметаллирование медью. Первое, что для этого нужно, мы знаем – полярный растворитель. Взяли сухой ДМСО. И надо было добавить одновалентную медь. Перебрав несколько вариантов, исследователи обнаружили, что то, что брали раньше – и CuI, и CuTC – эффект дают, но реакция остается чертовски медленной и выходы получаются в лучшем случае приличные. А хотелось высоких. Тогда, после некоторых размышлений и наблюдений была высказана мысль, что нужна более электрофильная соль одновалентной меди. Надо сказать, что это мыслт вроде очевидная, но неоднозначная. Простая оценка электрофильности может быть основана просто на электроотрицательности аниона соли – чем больше, тем выше ионность и вроде все ясно. У Кори так и получилось – лучше всего сработал CuCl в ДМСО. Если немного забежать вперёд, то мы увидим, что этот выбор не самый лучший, и протокол Кори не нашёл большой популярности. Его роль скорее в том, что он показал путь, как сильно расширить возможности Стилле. Электрофильность металла ведь зависит не столько от природы противоиона, сколько от реального строения комплексов в растворе. Медь это переходный металл, все соединения которого являются координационными, и мы ясно понимаем, что никаких комплексов строения CuCl мы в растворе не увидим. Там будут другие лиганды, или растворитель (для этого ДМСО, который в данном случае не столько полярен, сколько важна его способность служить временным лигандом из-за высокоосновного кислорода), или образование димеров, тримеров и т.д. на хлоридных мостиках. В протоколе действительно используется еще и большой избыток LiCl. Важно то, что в данном растворе, видимо, ДМСО способствует образованию небольших одно-двухядерных комплексов, в которых медь вполне электрофильна и доступна для переметаллирования. Увы, только в пятикратном избытке относительно субстрата. Чёрт, мы же уже жаловались на то, что в беспалладиевом Стилле меди нужно много, это не каталитическая реакция. Из-за этого ушли обратно в палладиевый Стилле. А там новая засада – ограниченность диапазона. И мы снова возвращаемся к меди, и добавляем ее лошадиную дозу, даже больше, чем было в работе Олреда и Либескинда. Настолько больше, что у нас может возникнуть вопрос – а может в этом новом протоколе и палладий не нужен. Если бы такую статью написали бы на 10 лет позже, рефери обязательно потребовал бы сделать эксперимент без палладия. Но в 1999 году как-то это прошло незамеченным, и мы так и не знаем, нужен ли в этой реакции вообще палладий. Но система заработала. И та реакция, с которой все начиналось, легко прошла и без побочных продуктов.

С некоторым ужасом обращаем внимание на то, что реакция очень медленная, и требует даже нагревания. Такова цена стерических препятствий в субстрате. Это очень поучительный кейс – кажется, что проще продукта не придумать, а многие привыкли считать кросс-сочетание таким безотказным склеиванием любых фрагментов. Но видим. что ничего подобного, и нужно очень внимательно относиться к структуре субстратов, когда планируете использовать реакции кросс-сочетания. Итак, мы видим, что Кори и сотрудникам удалось сдвинуть с мертвой точки кросс-сочетание геминально-замещенных винилов, который оказался применим к иод и бромпроизводным, а также трифлатам и нонафлатам. Но протокол оказался малопривлекательным – большой избыток соли меди не приветствуется в современном синтезе. Но если ничего другого придумать дальше не получится, все бы смирились.

Протоколы Болдуина

Найти более рациональное решения оказалось возможным, когда за дальнейшее развитие метода взялись другие мощные химики. Сначала своё слово сказал довольно неожиданный первоснаж – английский химик Джек Болдуин. Мы очень хорошо его знаем по правилам Болдуина, а точнее даже не по правилам, а по удобным обозначениям для типов внутримолекулярных циклизаций – эндо/экзо, тетраг/триг/диг. Это было одно из его ранних достижений, 1970-х, когда он еще работал в Штатах. Потом он вернулся в Англию, и стал большим органическим авторитетом в Оксфорде, и уже почти в самом конце научной карьеры неожиданно залез в кросс-сочетание. И сделал большую и подробную работу по разработке хорошего практичного протокола для реакции Стилле с ленивыми субстратами. Вообще, в этом месте немного хочется сравнить. Работа Кори была первой (в исследовании протокола реакции Стилле с участием меди, но далеко не первой вообще в исследовании роли меди в кросс-сочетании), но сделанный там протокол оказался откровенно неудобным и сырым, и тогда мы не можем не обратить внимание на то, как написана та работа. Увы, как это обычно и бывает у Кори (нисколько не подвергаю сомнению его гений синтетика), работа весьма поверхностна. Уже намекал, что у вас бы не приняли такую статью без очень серьёзной доработки – там нет ни важных сравнительных экспериментов, ни попыток хоть как-то оптимизировать процесс, то и дело вы натыкаетесь на весьма произвольные заявления – но какой же рефери осмелится предъявлять претензии самому вице-богу синтеза (главный бог синтеза, Роберт Вудвард оставил нас в 1979 году). Болдуин – химик тоже статусный и маститый, но взявшись за проблему, прорабатывает её тщательно, не забывает обосновать каждую особенность протокола (S. P. H. Mee, V. Lee and J. E. Baldwin, Chem.–Eur. J., 2005, 11, 3294).

Болдуин использует ту же идею кросс-сочетание через переметаллирование из оловоорганики в более реакционноспособную медьорганику. Для этого в первую очередь нужен полярный растворитель – у Болдуина это будет ДМФА (который кстати намного удобнее ДМСО). Во-вторых, какой-то комплекс (соль) одновалентной меди. Болдуин взял уже с первых работ в этой области отлично себя зарекомендовавший CuI, и в каталитических количествах: начинали с 20 моль%, но в окончательном протоколе снизили до 4-5 моль%, и это уже отлично. Следующий вопрос – как помочь переметаллированию. На этот вопрос уже, как мы видели, исчерпывающе ответил Либескинд – переметаллирование это обратимая реакция, и надо как-то связать образующуюся оловяшку (в случае CuI это был бы иодид трибутилолова, весьма электрофильная штука, которая легко обращает равновесие переметаллирования). Либескинд ровно для этого предложил CuTC. Но CuTC не привлек Болдуина, он хочет ограничиться самыми доступными галогенидами, а CuTC в это время надо было делать, хотя немного позже он набрал таую популярность, что появился в каталогах реактивов. Все три галогенида работали, но удобнее всего оказался CuI, и это понятно – у иодида меди самая простая кристаллическая структура, он легко получается и легко хранится. А для связывания олова надо что-то добавить, что-то такое, с хорошим сродством к олову, что приклеится и не дудет давать откатывать назад равновесие. Решение оказалось простым – фторид-ион. В этом месте у нас очередная насмешка над принципом ЖМКО, причем самым что ни на есть координационным. Олово внизу группы и должно, по этому принципу, любить скорее иодид. Но иодид (а такде бромид) олово не любит, связи с этими элементами почти ионные, они легко ионизуются в полярных растворителях, оставляя плюс и изрядную электрофильность. Зато олово, как и все элементы 14 группы (даже свинец, но у того проблемы с четырёхвалентным состоянием, поэтому там все сложнее) очень уважают фтор, образуя с ним прочные связи, и соответствующие равновесия смещены в сторону ковалентно-связанных структур.

С фторидом только проблема с растворимостью простых солей, так как этот ион образует чрезвычайно прочные ионные решетки. Выход давно известен. Фторид в полярной органике растворим, если это фторид цезия, у которого решетка ослаблена из-за огромного размера катиона (в начале периода, сжатие еще не началось, а многослойная невалентная электронная оболочка эффективно экранирует ядро). И еще можно взять фторид тетрабутиламмония, но с ним проблемы, он или содержит воду, или продается в виде раствора в неподходящем растворителе. Болдуин выбрал фторид цезия, которого прищлось взять некоторый избыток. И еще был сделан перебор лигандов, потмоу что оказалось, что трифенилфосфин в такой системе работает хорошо с иодпроизводными и трифлатами, а вот незадолго до этой работы обнаруженный трис(трет-бутилфосфин) оказался очень эффективным для сочетания бромпроизводных и даже хлорпроизводных, но для них нужна повышенная температура, и выходы всё равно не самые высокие, поэтому это не имеет большого смысла. Получилось две разновидности протокола, оба вполне широкого профиля, пригодные, в том числе и для реакции с замещённой винильной оловоорганикой, хотя такие примеры приведены только для иодпроизводных и трифлатов, как например, в этих примерах

но не для бромпроизводных, когда нужен более сложный в работе лиганд

Поэтому смысл второго протокола для бромпроизводных остался не совсем понятен, потому что обычные кросс-сочетания тех же гетероциклических фрагментов вполне неплохо идут по классическому протоколу Стилле без меди. Никому в голову не придет использовать малоприятный тритретбутилфосфин, пирофорный, вонючий, токсичный, дорогой вместо привычного трифенилфосфина. Но сам протокол Болдуина нашёл применение в синтезе, и сейчас мы посмотрим на очень занятный пример его применения, причем там он применен к бромпроизводному, и успешно используется именно первая версия протокола с трифенилфосфиновым комплексом.

Почему "красный как варёный рак"?

Швейцарский химик Стефан Матиле придумал новый и очень интересный тип сенсорных молекул для изучения структуры биологических мембран и других упорядоченных структур. Он назвал их флиппер-сенсорами (Flipper probe). Фокус в том, что это вещества, который сильно изменяют спектры поглощени и флуоресценции (что даже визуально видно по изменению цвета и самого материала, и излучаемого света), если попадают в такое окружение, в котором возможно изменение конформации молекулы. А подсмотрел эту идею профессор Матиле в… кастрюле, в которой варился хороший лобстер (если никогда не пробовали это впечатляющее членистоногое, то, во-первых, советую, а во-вторых, это такой очень большой рак). Живой лобстер имеет синеватый цвет. Когда попадает в кастрюлю, быстро, как и все подобные членистоногие гидробионты (раки, крабы, креветки, лангустины, омары – последних с некоторых пор мы и стали называть лобстерами, и даже мельчайшие рачки, криль, из планктона, которым питаются киты, и которым в последние годы советский власти приспособили кормить советских людей за неимением ничего покрупнее) становится красным, краснеет в основном панцирь, но немного и мясо, из-за растворимости в капельках жира. У омара, то есть лобстера, это выглядит особенно красиво – переход от почти синего к красному, а остальные просто понемногу краснеют. Это явление, известное всем и с далекой древности, как оказалось, иеет чрезвычайно интересное объяснение. И распростаняется на еще более широкий круг явлений. Оказывается, что красный цвет у всяких живых существ, имеющих отношение к воде, даже точнее, к местам где пресная вода смешивается с морской, всяких приморских заводях, лиманах, дельтах рек и так далее – а это и цвет оперения фламинго, и цвет красной рыбы – сёмги, форели, и т.п., и все эти фокусы с ракообразными объясняются тем, что в них содержится один и тот же природный пигмент, астаксантин. Вот он какой красивый:

Многие сразу узнают в этой молекуле нечто, похожее на знаменитый пигмент морковки – каротин. И действительно, этот пигмент принадлежит к тому же классу природных пигментов, поэтому их и называют каротиноидами (не каротЕноидами! – это просто копия с английского термина carotEnoids, поскольку у них carotEne, но у нас-то каротИн). Каротиноиды вездесущи в мире растений, а также предков растений, всяких водорослей, в которых они играют кучу важнейших ролей, начиная от участия в фотосинтезе, и кончая защитой от ультрафиолета, но не приcущи животным, если не вспомнить того, что из каротиноидов животные создают один из пигментов, участвующих в механизме светочувствительности и зрения. Но получить каротиноиды животные могут только с пищей. Поэтому нас в детстве поят морковным соком, а всякие морские и приморские организмы едят, что найдут на дне этих заливов и отмелей, а там много водорослей, как раз и содержащих нарисованный выше каротиноид астаксантин. А поскольку всем этим организмам он особенно ни для чего не нужен, то он понемногу откладывается там, где никому не мешает – в панцирях, жировой ткани, перьях и т.п. Это я не мог не написать, потому что в последнее время куча всяких околомедицинских шарлатанов повадилась впаривать за бешеные деньги легковерным препараты астаксантина, расхваливая это как чудодейственное природное средство, усиливающее зрение и защищающее от всех напастей.

Из рекламы астаксантина: мощнейший антиоксидант, борьба с морщинами, борется за красоту кожи, повышает выносливость, в 110 раз (не в сто!) лучше витамина Е, сохраняет остроту зрения, и т.д. и т.п.

Фигня это всё совершенно полная, этот каротиноид –  просто случайная примесь в пище птиц, рыб, ракообразных, и как видим, они ее не ценят, а выбрасывают в в основном мертвые ткани. Это вещество гидрофобно, из-за этого очень плохо распространяется в живых тканях, в основном уходя или в жир, или в гидрофобные домены структурных белков. Было бы это что-то ценное, эволюция точно пристроила бы к какой-нибудь важной физиологической функции, обеспечив тем самым преимущество. Что-то приблизительно такое можно, конечно, увидеть у фламинго, где это играет некоторую роль в половом диморфизме, и особо хорошо накрасившиеся самцы фламинго наверняка пользуются особой популярностью у фламингиц. Увы, передать этот пигмент в потомство не получится, и молодым птицам надо вновь усиленно рыться в иле, и есть побольше остатков водорослей.

Смотрим мы на эту молекулу и видим длиннющщую цепь сопряжения, особенно хорошую, потому что на одном конце у неё акцепторная карбонильная группа, а на другом – донорный енол (это если в енольной форме), а так молекула просто симметричная, просто длинный полиен. Естественно, цвет в обычном виде как у всех каротиноидов – оранжево-красный. И всё было бы как в морковке, но некоторые организмы все же приспособили этот пигмент интереснее, правда, не совсем понятно зачем. Есть даже гипотеза (у меня, но наверняка и ещё у кого-то), что ракообразным не понравилось быть красными – издалека видно, а такие водные животные обычно классно маскируются и чтобы самим кому-нибудь на зуб не попасть, и чтобы хорошо охотиться. А эта чёртова краска всё время в рот лезет, хочешь не хочешь, станешь как фламинго, только в пучине рыб дивить. И эволюция придумала как – специальный белок, крустацианин, связывается с этой молекулой так, что она становится, во-первых, плоской. В свободном виде такая большая молекула все же неплохо вращается, как обычный бутадиен, вокруг простых связей, это ослабляет сопряжение, поэтому цвет при такой длинной цепи всего-навсего оранжевый, то есть поглощающий в самой крайней области спектра, рядом с ультрафиолетом, и фотоны нужны с самой большой энергией. Итак, белок уплощает молекулу, и одно это улучшает сопряжение, но эффект только от этого был бы невелик, потому что цепь сопряжения остается той же, а значит энергия для возбуждения нужна была бы та же, только молярное поглощение бы выросло. Но белок делает еще одно дело – молекула астаксантина оказывается между двух протонодонорных центров в белке (в любом белке таких полно), что и приводит к образованию двух водородных связей, молекула становится симметричной, представленной двумя граничными структурами, в которых донор – енолят, и акцептор – карбонил меняются местами. Такие цепи сопряжения всегда особенно выгодны, и мы их хорошо знаем, потому что именно так устроен енолят ацетоуксусного эфира и всех подобных структур, а здесь между донором и акцептором вставлена куча двойных связей, передающих сопряжение. 

Это приводит к тому, что разница в энергии между граничными орбиталями очень сильно уменьшается, для возбуждения теперь нужны фотоны с гораздо меньшей энергией, и цвет из оранжево-красного уезжает в противоположную часть спектра, где всё такое синее, а из-за всяких сложностей строения полоса поглощения становится широкой-широкой, а это значит что видимый глазом цвет становится слабым, грязных оттенков – то, что нужно, чтобы существо в таком панцире стало плохо видимым в воде на фоне дна и пучины. Всё, благодарим Эволюцию, что избавила нас, ракообразных, от такой красной напасти. Раки и все их родственники от мельчайших рачков до гигантских крабов и омаров не хотят быть красными. А когда несчастное ракообразное попадает в кастрюлю, белки денатурируются, теряют структуру, и астаксантин выходит на свободу, вновь становится только частично плоским, и возвращает себе красный цвет. Кто-то, узнав это, обязательно скажет, что всё вышесказанное про избавление от красного цвета неправда, и всё наоборот – все эти ракообразные не хотя на тарелке быть серыми и коричневыми и напоминать больших насекомых, которые в рот не полезут, а хотят быть красивыми, украшением стола. Омар только и мечтает о том, чтобы однажды стать лобстером на столе важной персоны. И вся канитель с астаксантином и задумана Эволюцией только для этого. Ну, если хотите, можете и в такое поверить, а мне кажется, что дураков среди ракообразных нет.

Прежде чем вернуться к реакции Стилле, упомяну ещё одну интересную аналогию. Недавно я для своего органического сайта сделал страничку, в которой разобрал историю с ароматичностью тропона и трополона. И получился у меня довольно странный вывод – ароматичность трополона сильно преувеличена, а вся его стабилизация больше напоминает стабилизацию винилогичного енола ацетилацетона, и тем более это справедливо по отношению к еноляту. Глянув на астаксантин в белковом плену мы неожиданно видим ту же самую модель. Можете убедиться, если стало интересно.  

Возвращаемся к швейцарскому химику Матиле. Он вдохновился крснеющим лобстером (они там в Швейцарии только и делают, что трескают лобстеров, кстати, это совершенно буквально, ведь для того, чтобы вкусить лобстера, его надо расфигачить специальными щипцами, похожими на обычные клещи, так что треск стоит там, где подают лобстеров, нехилый, и иногда мимо проносятся куски панциря, могут выбить вам глаз или вообще убить, берегитесь), разобрался, что происходит с астаксантином, и придумал сделать искусственные красители, которые изменяли бы конформацию, попав в стесненные условия (внутрь мембраны какой-нибудь, или белка), а с этим меняли бы цвет, а еще лучше и флуоресценцию. Пойдя по этому пути он придумал хорошую систему, в которой и донором и акцептором служили бы производные тиофена. Это очень удачная идея, потому что оба фрагмента получаются по единой схеме, а донор превращается в акцептор просто окислением сульфида в сульфон – окисляется именно сера среднего кольца, потому что при этом не приносится в жертву ароматичность. И стал синтезировать такие разные молекулы с разными довесками, и немало преуспел, создав целый класс таких соединений, ставших удобными сенсорами упорядоченных биологических систем. В одной из последних работ Матила с сотрудниками собирают очередной такой сенсор (X.-X. Chen, F. Bayard, N. Gonzalez-Sanchis, K. K. P. Pamungkas, N. Sakai, S. Matile Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202217868). И понадобилась им реакция Стилле, иначе не собрать. И что бы вы думали – именно протокол Болдуина им и помог. Олово в донорный фрагмент ввели через направленное литирование обычным способом, и дальше просто соединили фрагменты, после чего до самого сенсора осталась пара простых стадий, в том числе CuAAC клик.  

Почему здесь понадобилась реакция Стилле с содействием медью понятно – метильные группы рядом создают стерические препятствия, и обычный Стилле имел бы проблемы с переметаллированием. Протокол Болдуина снял эту проблему. А метильные группы там нужны, потому что они создают стерические препятствия повороту фрагментов и делают затруднительным образование плоского конформера с наиболее сильными сопряжением. В упорядоченных системах типа мембран очень тесно, и там молекулу сенсора заставляют уплощаться, чтобы она занимала поменьше объём. И изменение спектра (цвет), и изменение свечения (цвет флуоресценции) хорошо видно, и можно делать выводы о строении того окружения, куда попала эта молекула

Протокол Фюрстнера

Протокол Болдуина отлично работает в случаях, когда кросс-сочетание используется как ключевая стадия не очень длинного синтеза какой-нибудь большой, но не очень перегруженной функциональными группами молекулы. Но в длинных синтезах природных соединений, в которых используется много защитных групп, с этим методом есть большая проблема. Как бы ни было много в современной химии разных защитных групп, силильные затычки были и остаются основой этого ассортимента. Поэтому в сложных синтезах молекулы на поздних стадиях обычно утыканы разными силильными защитами. И применить протокол Болдуина, использующий очень реакционносопособную форму фторида, реагирующего почти со всеми силильными группами, становится невозможно. Более того, фторид цезия в апротонном полярном растворителе это довольно сильное основание и нуклеофил, вызывающий еще и много разных реакций, катализируемых основаниями или нуклеофилами. Поэтому поиск альтернативы продолжился, и неслучайно этим занялся Алоиз Фюрстнер, мощный немецкий синтетик, с которым мы тут нередко встречаемся (A. Fürstner, J. A. Funel, M. Tremblay, L. C. Bouchez, C. Nevado, M. Waser, J. Ackerstaff, C. C. Stimson, Chem.Commun. 2008, 2873–2875.). Фюрстнер много работал над синтезами природных макроциклов, и мы уже встречались с его достижениями в развитии методов метатезиса, особенно алкинового для этой цели. Но не гнушался он и кросс-сочетанием и тоже для синтеза макроциклов, и особенно любил Стилле, но поскольку такие кроссы часто требуют соединения фрагментов с стерикой, то необходимость в хорошем протоколе остается. И здесь мы очередной раз попадаем в обычную для органического синтеза дилемму – вам шашечки, или ехать? – а нельзя и то, и другое? – нет, нельзя, выбирайте или проваливайте на своих двоих!

Добавки меди решают проблему с кросс-сочетанием стерически затруднённых субстратов. Но меди надо много, и это плохо совсем, если нам нужен синтез, который можно делать на больших количествах и производить что-то нужное. Хорошо, усилиями серьёзных химиков находим протокол, который работает с маленькими добавками меди. И радуемся. Ах, нет, опять проблема. Оказывается, чтобы поставить на место медь требуется добавка реагента, который создает новые проблемы. И теперь надо бороться уже с ними. И это успешно получается, но…

Медь опять выросла. Чтобы подавить обратимость переметаллирования олово-медь, Фюрстнер вспомнил про необычный реагент, который уже раньше применяли для того, чтобы связывать оловоорганику после реакции Стилле, и не давать ей пачкать продукт. Это четвертичная аммонийная соль дифенилфосфиновой кислоты. Здесь нет никакой тайны. Это анион, образующий соли, хорошо растворимые в органических растворителях, и легко связывающийся с трибутилоловянным катионом в ковалентный прочный комплекс. И это кажется отличной идеей, пока мы не обращаем внимания на то, какое соединение меди взято и в каком количестве. Это уже хорошо знакомый нам CuTC, и в количестве от полутора эквивалентов. Постойте-постойте, но уже саму эту соль изобрёл Либескинд именно потому, что её анион связывается с оловом и не даёт возвращаться в равновесие переметаллирования. Вспомним протокол Олреда-Либескинда: без палладия, полтора эквивалента CuTC, полярный растворитель (там NMP, но возможны и другие, тот же ДМФА), комнатная температура, около часа. А вот протокол Фюрстнера: 5 моль% Pd(PPh3)4, около полутора экв. CuTC, столько же этого дифенилфосфината, в ДМФА при комнатной температуре. Ой, хочется спросить – вы ничего не перепутали? Ведь мы не можем не верить работе Олреда-Либескинда, тем более что ее использовал такой мощный химик как Николау, в которой Стилле идет только с CuTC в тех же условиях, и тогда зачем добавлен и комплекс палладия, и дифенилфосфинат? Перечитываем начало статьи Фюрстнера, должен же он объяснить, что за фигня такая с его протоколом. Что за манера добавлять реагенты в уже хорошо идущую реакцию. Это как если бы мы нитровали бензол, сначала как обычно, нитрующей смесью, а потом вдруг захотели бы добавить туда крысиного яду и толченого стекла. Всё равно идёт? Ну чудеса! Перечитываем, и видим, что Фюрстнер натурально юлит, про протокол Олреда-Либескинда он вспоминает и вспоминает даже про то, что CuTC изобрели для того, чтобы противодействовать обратимости. Но быстренько съезжает на протокол Болдуина и начинает бороться с фторидом, забыв про всё остальное. И утверждает, что все предыдущие протоколы не годятся для его задач – чистого кросс-сочетания на последних стадиях сложных синтезов. И тут вам впаривают полтора эквивалента медного комплекса, и еще дифенилфосфинат впридачу. Опять полно меди, а ведь мы тут с ней всю дорогу боремся, и после успеха Болдуина уже не ожидали, что она снова к нам вернётся в таких количествах.

Придется сделать работу за Фюрстнера и объяснить, почему ему пришлось дополнить уже работающий протокол Олреда-Либескинда. Если посмотреть на список сделанных кросс-сочетаний, то видно, что почти все они сделаны на действительно более сложных винильных станнанах с гем-заместителем, и это неудивительно, потому что вся история с добавкой меди в Стилле крутится вокруг таких субстратов в первую очередь. Но Фюрстнер в этом смысле явно идет дальше и берет не модельные молекулы с простым заместителем рядом с оловом, а действительно сложные субстраты, взятые явно из реальных синтезов. Вот пара примеров:

Видим в этих примерах и стерические препятствия, и кучу силильных групп, и прочие проблемные места типа эпоксида. Становится понятно, что чисто медный вариант кросс-сочетания, развитый в работе Олреда-Либескинда, видимо, всё же слабоват для таких задач. Из этого мы делаем очень серьезный вывод – палладий-катализируемое кросс-сочетание остается  более мощным инструментом, и медь в таких случаях только помогает, переводя стадию переметаллирования в каталитическом цикле из олово-на-палладий в медь-на-палладий, но стадии сборки интермедиата, в котором на металле сидят уже обе кросс-сочетаемые группы лучше идут на палладии, чем на меди. И тогда мы понимаем и место протокола Фюрстнера в системе протоколов реакции Стилле, и то, где возможностей чисто медного кросс-сочетания по Олреду-Либескинду не хватает дял успешного кросс-сочетания. Так мы немного доделали работу за Фюрстнера, и немного ещё побрюзжим, чо в работе Фюрстнера есть несколько примеров, которые явно пошли бы и с чистыми условиями Олреда-Либескинда, и либо их не надо было включать, либо хотя бы как-то прокомментировать.

И что мы имеем? Протокол Фюрстнера возвращает добавки медного комплекса в стехиометрических или даже избыточных количествах, но это позволяет решать сложные задачи синтеза. Все это делается на очень малых количествах, поэтому медь не представляет таких проблем. А что будет, если какие-то из разработанных синтезов пришлось бы масштабировать для производства, это другая проблема.