Классическое кросс-сочетание.
После того как мы разобрались с основными реакциями, которые обеспечивают участие органических электрофилов и нуклеофилов в реакциях комплексов переходных металлов, приступим к изучению собственно процессов кросс-сочетания. В этой лекции посмотрим на реакции, которые были открыты первыми, в 1970-х, и стали классикой современного органического синтеза. Введение этих методов в методологию органического синтеза позволило эффективно и надежно решить старую проблему – как соединить разные органические фрагменты в новую молекулу. Большинство сложных органических молекул можно одним или многими способами разделить на более простые фрагменты, и очень часто это деление можно повторить уже с этими фрагментами, и так далее: довольно очевидно, что таким образом можно построить эффективный алгоритм синтеза даже очень сложных структур. В математике и программировании такой подход сильно напоминает бинарный алгоритм поиска – если у вас есть огромный массив данных, то искать в нем что-то конкретное перебором всех элементов долго и неэффективно. Вместо этого массив делят на две части, каждую из них еще на две части и так далее – это очень быстро приводит к очень небольшим кусочкам, искать в которых легко и просто. В математике для успеха этого алгоритма данные должны быть отсортированы. В химии, когда мы делим молекулу, которую нужно синтезировать, на части, мы тоже руководствуемся вполне ясными представлениями о взаимном влиянии групп, относительной совместимости реакционных центров и т.п. – и так сортируем фрагменты по сочетаемости. Выглядит такой подход очень привлекательно, и потому что делит сложную задачу на более простые части, некоторые из которых часто даже не приходится синтезировать, а можно просто взять с полки или купить в магазине, и потому что общий выход целевого продукта в этом случае избегает страшного проклятия – любое число меньше 1 (даже 0.99), возведенное в большую положительную степень, это очень малое число, стремящееся к нулю. Именно так ведет себя целевой выход линейного многостадийного синтеза – чтобы получить миллиграммы, начинать приходится с килограммов.
Все замечательно, но до открытия методов кросс-сочетания и некоторых других методов, использующих комплексы переходных металлов, в органическом синтезе не было таких универсальных подходов. Совершенно неудивительно, что органики просто чрезвычайно обрадовались изобретению методов кросс-сочетания, а органический синтез стал решать все более сложные задачи. Удивительно, впрочем, что это произошло далеко не сразу, и массированное внедрение кросс-сочетания в органический синтеза началось только в 1980-х. Кросс-сочетание удостоилось Нобелевской премии только в 2010 году (спустя более 40 лет после начала работ в этом направлении) не в последнюю очередь из-за правил премии, не допускающей к раздаче более трех лауреатов, при том, что к разработке методов кросс-сочетания имели отношение никак не менее дюжины крупных ученых. Нобелевскому комитету пришлось терпеливо ждать, когда по естественным причинам число претендентов не станет совместимым с правилами.
Начнём с общего описания классического кросс-сочетания. Под этим термином мы будем объединять методы, основанные на последовательности стадий
сначала электрофил потом нуклеофил
причём электрофил вводится окислительным присоединением, а нуклеофил – обязательно переметаллированием из металлоорганического соединения с недостаточной реакционной способностью для прямой, некаталитической реакции с электрофилом. Для реакции кросс-сочетания на её начальном этапе пробовались самые различные металлы, но большинство не оправдало ожиданий и было забыто, некоторые не навсегда. В первый ряд выдвинулись магний, цинк, олово, позволяющие осуществить кросс-сочетание в присутствии никелевых или палладиевых катализаторов, но без необходимых дополнительных реагентов. С них и начнём.
Классическое кросс-сочетание - это реакция электрофила и нуклеофила, имеющих разные органические остатки, которые в продукте реакции оказываются в одной новой молекуле, связанными простой связью. Частных примеров таких реакций полно в обычной органической химии (например, малоновый синтез карбоновых кислот - вполне типичный пример такой реакции), но общего метода, пригодного для соединения самых разных органических фрагментов, в обычной органической химии нет. Химия переходных металлов эффективно решила эту важнейшую проблему.
Реакции кросс-сочетания в химии переходных металлов пригодны для соединения практически любых типов органических фрагментов, которые удобно классифицировать по гибридизации связываемых атомов углерода. Наиболее хорошо проработано и популярно в органическом синтезе кросс-сочетание непредельных фрагментов, особенно sp2-sp2, для которого разработано практически бесконечное разнообразие методов. С другой стороны, до сих пор соединение насыщенных фрагментов, sp3-sp3, представляет серьезную задачу, не вполне удовлетворительно решенную и до последнего времени привлекающую многих исследователей, предлагающих новые решения этой проблемы. Впрочем, не стоит забывать, что сочетание насыщенных фрагментов вполне удовлетворительно решается методами обычной органической химии, поэтому это задача важная, но не критическая.
Кросс-сочетание в химии переходных металлов - многостадийный процесс, происходящий в координационной сфере металла, и включающий основные стадии окислительного присоединения, замещения лиганда (переметаллирования) и восстановительного элиминирования. В конкретных процессах последовательность стадий может быть разной: две первые стадии, загружающие лиганды в координационную сферу, могут меняться местами. Выход продукта из координационной сферы всегда происходит за счет восстановительного элиминирования. В разных процессах комбинирование элементарных стадий напоминает игру в кубики.
Ещё раз вспомним исторически первый пример кросс-сочетания с участием переходного металла - купраты. Первый купрат открыл классик металлоорганической химии Генри Джилман в 1952 году, но применение им нашли более чем через 10 лет две группы исследователей. Сначала Уайтсайдс и Хаус развили одну из важнейших до сих пор реакций сопряженного присоединения купратов к непредельным карбонильным соединениям. Затем в дело вмешались Кори и Познер, которые заявили, что купраты отлично реагируют с галогенпроизводными. И в конце, в 1969 опять Уайтсайдс и Хаус разобрались в этой реакции и в ее ограничениях и сложностях. Реакцию часто называют именами Кори и Хауса, но справделивее было бы - Уайтсайдса-Хауса-Кори-Познера.
Последовательность стадий (кубиков) в этой реакции соответствует второму типу с предыдущего слайда - сначала нуклеофил, затем электрофил. Купраты образуются загрузкой нуклеофила, карбаниона из литийорганического соединения, в координационную сферу меди(1+) реакцией переметаллирования. Купрат затем реагирует с галогенпроизводными в реакции окислительного присоединения, за которой следует очень быстрое восстановительное элиминирование. Из-за очень тяжелых органичений реакция так и не стала популярной в синтезе. И - это реакция стехиометрическая, а не каталитическая.
Реакцию с медь-органикой сделал каталитической в 1971 году мощный американский химик Джей Кадзуо Кочи, который был просто помешан на свободнорадикальных интермедиатах и переносе электрона и искал это везде. В этом он удивительно походил на Хараша, который первым и применил соли переходных металлов в реакциях реактивов Гриньяра с галогенпроизводными. Кочи повторил эти реакции на новом уровне понимания химии и нашёл очень полезную реакцию кросс-сочетания, катализируемыю простыми комплексами (солями) меди(1+).
Jay Kazuo Kochi
Реакция идёт в растворе ТГФ и неплохо справляется с кросс-сочетанием алкильных гриньяров, в том числе третичных, что выгодно отличает ее даже от стехиометрической реакции Кори-Хауса.
Несколько лет спустя очень удобную модификацию реакции нашел знаменитый швейцарский химик Манфред Шлоссер. В общем вся модификация заключалась в использовании тозилатов вместо галогенпроизводных, а тозилаты уже вполне хорошо были изучены в стехиометрической реакции Кори-Хауса. Но огромный авторитет Шлоссера среди именно синтетиков привлёк к этой реакции внимание, её стали использовать и продолжают использовать до сих пор, птому что она проста и хорошо дополняет классическое кросс-сочетание для сочетания алкил-алкил
Первая каталитическая реакция кросс-сочетания одновременно открыта французской группой Робера Коррью и японской группой Макото Кумады и Кохея Тамао. Эти исследователи фактически ещё раз вернулись к работам Хараша, и наконец нашли эффективный металл для того, чтобы заставить реактив Гриньяра реагировать с галогенпроизводным. Это оказался никель. Кросс-сочетание реактивов Гриньяра с галогенпроизводными легко идет в присутствии комплексов Ni(0), причем в реакцию отлично вступают и очень малореакционноспособные хлорпроизводные.
Реакция стала первым и очень надежным методом синтеза разнообразных дифенилов. К сожалению, использование магнийорганического соединения жестко ограничивает заместители в обоих компонентах кросс-сочетания, хотя в современной химии появились интересные методы, позволяющие частично обойти эти ограничения. В реакции КТК (как её часто называют по первым буквам первооткрывателей) с начала и до сих пор доминирует никель, хотя и палладий-катализируемая версия (реакция Мурахаси) тоже иногда прменяется.
Реакция КТК в нулевых стала сильно сдавать позиции другим реакциям кросс-сочетания из-за сильных ограничений в отношении функционализованных субстратов. Но Посленее десятилетие принесло очень много усовершенствований в химии реактивов Гриньяра, и реакция КТК немедленно стала вновь набирать популярность.
Следующий и чрезвычайно важный шаг в понимании потенциала кросс-сочетания сделал довольно скоро после Коррью и Кумады-Тамао японско-американский исследователь Эй-Ити Негиси. Ему удалось показать, что комплексы никеля и палладия могут вовлечь в кросс-сочетание гораздо менее реакционноспособные металлоорганические соединения алюминия и цинка, которые ранее считались совершенно бесперспективными. В отличии от магнийорганики, которая и так реагирует, только плохо и неселективно, и комплексы никеля только помогают ей, производные менее активных металлов без помощи переходных металлов совершенно беспомощны. Работа Негиси поэтому вполне может быть названа одним из важнейших открытий в этой области. После нее развитие области пошло бурно и неостановимо. Один кандидат для Нобелевской премии за кросс-сочетание 2010 года тогда определился совершенно однозначно.
Под названием "реакция Негиси" (или Негиши - но это не соответствует правилам транскрипции японских имен) в органическом синтезе закрепилась реакция кросс-сочетания цинк-органических соединений. Современная химия знает множество способов получения таких соединений, в том числе и очень мягких. Это делает цинк-органические реагенты, во-первых, очень доступными, а во-вторых, совместимыми с широким кругом реагентов, содержащих самые разные заместители и функции. Проклятие магнийорганики, жестко ограничивающей использование таких соединений, таким образом было эффективно преодолено. Реакция идет в очень мягких условиях, и, как правило, очень быстро, что делает ее почти незаменимой для сложных синтезов с участием молекул с чувствительными заместителями, как например, в модификации нуклеозидов.
Цинк-органические соединения обладают ещё одним важным преимуществом - они очень легко получаются множеством методов, причём этих методов становится всё больше и больше. Обычные методы активации цинка (цинковой пыли) обработкой кислотами или за счёт образования гальванической пары, позволяют получать металл, внедряющийся по связям углерод-иод.
Появилось очень много методов активации металлического цинка, которые позволяют внедрять цинк по самым разным связям. Один из самых интересных и плодотворных - так называемый цинк Рике (по имени изобретателя этого метода Ройбена Рике), получаемый восстановлением из соли цинка щелочными металлами в присутствии эффективных переносчиков электрона типа нафталина.
Не менее интересны методы прямого цинкования CH-кислот и ароматических соединений (это направленное металлирование, о котором мы подробнее поговорим в других лекциях), развиваемые Полем Кношелем (его чаще называют немецким вариантом Паулем Кнохелем), который придумал, как раскочегарить реакционную способность давно известных амидов цинка и магния (оснований Хаузера) с помощью добавления солей лития, разрушающих большие и ленивые агрегаты.
Следующий шаг был сделан почти сразу Джоном Стилле (США), который ввел в реакцию кросс-сочетания еще менее реакционноспособные производные олова. Эта реакция тем более совместима с практически любыми заместителями в обоих компонентах кросс-сочетания. Использование оловоорганики позволило очень хорошо разобраться в механизме процесса кросс-сочетания, и именно работам Стилле мы в первую очередь обязаны пониманием того, как эти реакции идут, и какие факторы и как на них влияют. По разным причинам именно производные олова стали самой удобной моделью для развития химии кросс-сочетания. Увы, плодотворная работа Дж.Стилле была очень скоро прервана самым трагическим образом - он погиб вместе с другими 110 пассажирами в одной из самых знаменитых катастроф в истории гражданской авиации - жесткой посадке практически неуправляемого самолета DC-10 компании Юнайтед в Айове (186 человек в этой катастрофе выжили).
В органическом синтезе кросс-сочетание оловоорганики называют или реакцией Стилле или реакцией Стилле-Мигиты-Косуги, так как два этих японских исследователя практически одновременно обнаружили возможность использования производных олова, причем не только для C-C кросс-сочетания. Эта реакция очень удачно дополняет реакцию Негиси, особенно в кросс-сочетании с участием гетероциклических соединений и некоторых других специфических случаях. Главной и весьма cерьёзной проблемой оловянного кросс-сочетания является высокая токсичность органических производных олова, требующих чрезвычайно аккуратной работы. Ну и методов получения оловоорганики не так много, как методов получения цинк-органики, в основном это реакции переметаллирования из литий и магний-органики.
Классические каталитические реакции кросс-сочетания основаны на использовании комплексов двух элементов 10 группы – никеля и палладия с явным количественным и качественным преимуществом последнего. Комплексы никеля остаются важными, но нишевыми катализаторами, отлично справляющимися с рядом важных реакций (например, в реакции Кумады-Тамао-Коррью никель имеет статус основного, а палладий – только запасного игрока), но проигрывающими по универсальности, охвату, селективности, и прочим важнейшим параметрам. Со своей стороны у никеля только одно бесспорное преимущество – цена. Палладий еще не так давно был одним из самых дешевых платиновых металлов, но фантастические успехи этого элемента в катализе вознесли его в цене выше золота и платины. По сравнению с палладием, даже во времена относительной дешевизны последнего, никель – совершенно бросовый ресурс. Стоит понимать, что в масштабах всей экономики это не так: никель – это ценнейший, стратегический цветной металл, но масштабы использования соединений элемента в химии и катализе относительно невелики, и в таких масштабах, где речь идет не о сотнях и тысячах тонн, а о граммах, его цена действительно пренебрежимо мала. Интересно, что третий металл 10 группы, платина совершенно бесполезна в кросс-сочетании. В органическом синтезе в целом у платины и ее комплексов есть своя, и весьма незаурядная роль и мы это еще увидим. Но – не в кросс-сочетании. При этом, у платины есть все типы основных реакций, входящих в кросс-сочетание – и окислительное присоединение, и переметаллирование, и восстановительное элиминирование вполне аналогичны таковым у палладия и никеля, но относительная скорость этих процессов не позволяет сшить их в одну последовательность. В результате на комплексах платины часто моделировали отдельные стадии кросс-сочетания, но не весь процесс в целом.
Ещё одним важнейшим достижением кросс-сочетания стала возможность использования совсем слабых органических нуклеофилов, производных даже не металлов, а металлоидов, в первую очередь, бора, во вторую – кремния. Связь углерод-бор настолько неполярна, что ввести её в реакции не удавалось и даже считалось почти невозможным (хотя мы знаем, что борорганика реагирует с такими электрофилами, как акцепторы Михаэля). Но очень простой приём делает борорганику способной реагировать в рамках классического кросс-сочетания, включая переметаллирование. Это открытие можно считать одним из самых фундаментальных в химии кросс-сочетания, а реакция с бороорганикой – реакция Судзуки-Мияуры – стала бесспорным лидером в этой области и остаётся до сих пор, а претендентов на этот пост не видно. Именно поэтому мы и рассматриваем эту реакцию отдельно от первой тройки – магний-цинк-олово.
В реакциях элементов 10 группы последовательность стадий жестко задана несмотря на то, что в реакционной смеси присутствуют оба компонента кросс-сочетания. Так как металл вступает в процесс в состоянии M(0), то он в первую очередь выбирает из реакционной смеси электрофил, так как сам является нуклеофилом. Наоборот невозможно - получилась бы реакция нуклеофила с нуклеофилом. Но мы запомним эту ситуацию - в тех случаях, когда кросс-сочетание происходит в присутствии других валентных состояний элементов других групп (например, меди), все может оказаться иначе.
Нульвалентные металлы 10 группы имеют стабильные 18 электронные тетраэдрические комплексы. Для того, чтобы войти в кросс-сочетание они должны расчистить два координационных места, и это происходит за счет диссоциации координационно-насыщенного комплекса с образованием ненасыщенных 14-электронных комплексов. Равновесия этого типа определяются хорошо известными константами устойчивости комплексов. Эти константы всегда устроены так, что чем дальше, тем меньше - каждый следующий лиганд уходит труднее предыдущего. Поэтому для активации процесса часто требуется нагревание.
Первая важная роль лигандов - стабилизация нульвалентного состояния. Противоречие здесь в том, что обычная форма нульвалентного металла - просто сам металл, как вещество, отдельная твердая фаза. Атомы металла неудержимо слипаются в более крупные частицы - кластеры, наночастицы, микро- и макрокристаллы. И все это с грохотом падает на дно колбы, не желая участвовать в реакциях. Именно поэтому бесполезно пытаться получить нульвалентный никель или палладий в виде комплексов в растворах восстановлением из простых солей (галогенидов, ацетатов и т.п.). Необходимо, чтобы на атоме металла сидел еще и хороший лиганд типа фосфина, который не дает атомам слипаться, да и кроме того еще и облегчает восстановление, стабилизируя комплекс.
В реакции очень часто вводят уже готовые комплексы нульвалентных металлов, которые можно получить, спокойно хранить длительное время, или даже купить в магазине. В химии палладия особенно выделяется просто бешено популярный комплекс с дибензилиденацетоном (dba), тривиальнейшим продуктом кротоновой конденсации ацетона с бензальдегидом. Структура и стехиометрия этого комплекса, точнее нескольких разных комплексов, очень сильно зависят от метода получения, поэтому в литературе можно увидеть несколько разных способов его записывать. Ужас в том, что далеко не всегда те, кто применяют один из этих комплексов, точно знают, какой именно комплекс они применяют. Это могло бы быть частной проблемой этих неразборчивых господ, но в таких случаях бывает категорически непонятно, сколько палладия попало в каталитический цикл, так как загрузку предкатализатора считают на сам комплекс, а в некоторых комплексах такого типа 2 атома палладия, а в других один. Оценки числа каталитических циклов в таких случаях очень трудно сравнивать. Как показали Залесский и Анаников (Organometallics, 2012, 31, 2302), реально комплексы палладия с dba представляют собой смеси нескольких мономерных и димерных комплексов с значительным содержанием наночастиц металлического палладия. На слайде показана только одна из возможных структур этого комплекса - двойной хелат с участием двойных связей лиганда.
Но у готовых комплексов нульвалентных металлов есть не только достоинства, прежде всего именно то валентное состояние, которое нужно для начала процесса, но и множество недостатков, прежде всего, они все же не так надежны при хранении. Да и лиганды, которые они с собой неизбежно тащат. Например, dba или COD не всегда совсем безобидны. Это мало кто замечал, пока каталитическая химия была в начале пути, но когда исследователи перешли к более серьёзным задачам в дизайне высокоэффективных катализаторов, быстро выяснилось, что эти невинные штучки вовсе не так невинны и иногда просто исподтишка устраивают всякие гадости, вмешиваясь в тонкие равновесия обмена лигандов.
Поэтому очень часто в реакции вводят соли или комплексы двухвалентных металлов с добавлением фосфиновых лигандов. Начальное восстановление M(2+) до M(0), необходимое для инициирования кросс-сочетания, как правило, незаметно и безболезненно осуществляется в реакционной смеси под действием нуклеофила кросс-сочетания, например, Гриньяра. Это такой отдельный процесс, включающий два переметаллирования и восстановительное элиминирование.
В ещё более современной химии стали модными специальные предкатализаторы, обеспечивающие чистое и надёжное образование именно нужного комплекса в ходе первичной настройки каталитического цикла (пред-активации).
Нульвалентный металл реагирует с электрофилом в окислительном присоединении, при этом из координационно-ненасыщенного 14-электронного комплекса образуется плоско-квадратный 16-электронный комплекс. Если в исходном комплексе лиганды - монодентатные фосфины, то образующийся комплекс имеет транс-конфигурацию, как показано справа на примере одного из таких комплексов палладия (вид сверху и сбоку со стороны галогенида). Обычные электрофилы - бром и иодпроизводные, Ni(0) вполне справляется и с хлорпроизводными. Еще один важнейший электрофил - трифлаты фенолов или енолов.
Среди электрофилов, широко использующихся в кросс-сочетании, особенно важны трифлаты - сложные эфиры трифторметансульфоновой кислоты. Дело в том, что в отличии от связи C-галоген, связь С-кислород очень долго не удавалось ввести в окислительное присоединение, а следовательно и использовать кислородсодержащие соединения в качестве электрофилов для кросс-сочетания также было невозможно. Счастливым и практически единственным безупречно работающим исключением являются трифлаты, реакционная способность которых в реакциях с нульвалетными металлами очень близка к таковой у бромпроизводных. Возможность использования трифлатов ввела в круг субстратов для кросс-сочетания колоссальное количество новых соединений - фенолов и енолизуемых карбонильных соединений. Трифлаты фенолов и енолов легко получаются стандартными методами.
Хотя в реакциях кросс-сочетания используется множество разнообразных лигандов, главным и наиболее популярным типом были с самого начала и остаются до сих пор третичные фосфины. Надо признать, что это совсем не очевидный выбор, и химия переходных металлов все время пытается избавиться от навязчивого фосфинового присутствия. Фосфины довольно дороги, полностью теряются в реакции и не подлежат регенерации, у них очень большой молекулярный вес, а следовательно их нужно немало по весу, особенно если загрузка катализатора сильно превышает 1%. Они токсичны, очень плохо хранятся, а триалкилфосфины еще и пирофорны, самопроизвольно воспламеняются на воздухе.
Но - незаменимы, почти незаменимы.
Ключ их успеха не только в том, что это превосходные лиганды, которые умеют быть в нужную минуту лабильными, а в остальное время стабильными. Но и в том, что изменение структуры органической части фосфина позволяет невероятно широко варьировать свойства этих лигандов и подбирать оптимальные для данного типа реакций. Ни один другой класс лигандов и близко не подходит к фосфинам по совокупности свойств.
Одним из простых, но удобных и информативных параметров, определяющих свойства лиганда, является конический угол Толмена, приблизительно описывающий, какую часть координационной сферы металла занимает лиганд. Я не буду подробно на этом останавливаться, потому что интуитивно и так понятно, что это такое, а реально применять этот параметр мы не будем. Кажется, в последние лет 20 его и так никто не применяет, ограничиваются качественными рассуждениями - объёмистый лиганд, лиганд с большими или меньшими стерическими требованиями и т.п. Надо признать, что русский язык не очень удобен для качественного описания стерики, и у нас нет хорошего аналога краткому и ёмкому прилагательному bulky.
Стерический объем лиганда можно наглядно увидеть на модели комплекса или фрагмента комплекса, которую можно получить или из рентгеноструктурного анализа, или из качественного квантово-химического расчета. Хорошее приближение к реальной форме молекул дает представление атомов ван-дер-ваальсовыми сферами. На примере двух популярнейших лигандов - трифенилфосфина и трис(о-толил)фосфина хорошо видно, насколько более объемист второй лиганд. Это свойство имеет очень важные последствия в химии комплексов.
Нуклеофил в классических реакциях кросс-сочетания входит в координационную сферу вторым в результате реакции переметаллирования. В этот момент металл уже находится в состоянии +2 и ведет себя уже не как нуклеофил, а как электрофил. В реакциях с магний, цинк, оловоорганическими соединениями переметаллирование происходит легко и не требует каких-либо дополнительных реагентов или усилий. Для олова это не всегда и не совсем верно, но это не настолько принципиально, чтобы рассматривать это сейчас.
Но есть и еще менее реакционноспособные нуклеофилы, которые просто так не вступают в переметаллирование с Pd(2+). Самый главный среди таких нуклеофилов - производные бора. Борорганические соединения (бораны) инертны в реакциях кросс-сочетания в условиях, пригодных для цинк или оловоорганики, и даже алюминийорганики - ближайшего аналога боранов.
Необходимо как-то активировать связь углерод-бор к переметаллированию.
Задача была решена в лаборатории японского исследователя Акиры Судзуки. Активация боранов к переметаллированию достигается просто - в присутствии жестких оснований Льюиса типа самого обычного гидроксид-иона на атом бора, обладающий вакантной орбиталью садится еще один лиганд, образуя четырехкоординированный бор в виде анионного бората. Эффективная электроотрицательность бора при этом значительно понижается, и связь С-B становится восприимчивой к переметаллированию. Это открытие оказалось совершенно революционным по одной простой причине - производные бора чрезвычайно легкодоступны с помощью множества разных методов, упомянем хотя бы реакцию гидроборирования, и ассортимент их поэтому практически неограничен. Борорганические соединения стабильны, удобны в работе, нелетучи и нетоксичны; бор - очень легкий элемент, и реакции борорганики поэтому гораздо ближе удовлетворяют принципу экономии атомов. Бор-содержащие отходы после реакции не представляют никакой опасности. Условия реакции Судзуки-Мияуры обычно очень просты, не требуют ни дорогих растворителей, ни особых условий работы.
Результат превзошел ожидания - кросс-сочетание борорганики быстро стало и остается до сих пор абсолютным чемпионом кросс-сочетания, первым выбором в любом планировании синтеза. Все остальные реакции - как три уже рассмотренных классических метода, так и всякие новые добавления типа кремний- или индийорганики, стали фактически вспомогательными методами, очень востребованными в разных специфических случаях. Химия кросс-сочетания - это минимум на 90% реакция Судзуки-Мияуры. Ну и второй кандидат на Нобеля 2010 года тоже определился.
Наиболее популярные борорганические соединения для кросс-сочетания - борные (точнее, бороновые) кислоты, широчайший ассортимент которых получается из ароматических и гетероциклических соединений несколькими методами. В молекулах бороновых кислот могут быть практически любые заместители и функциональные группы. Сотни бороновых кислот коммерчески доступны. На втором месте продукты гидроборирования алкенов и алкинов. Множество борорганических соединений получается и современными методами с использованием переходных металлов.
Основная сложность реакций с участием переходных металлов - чрезвычайное разнообразие условий реакций в зависимости от целей синтеза и используемых субстратов. Та же реакция Судзуки-Мияуры, да и другие методы кросс-сочетания уже были применены в многих десятках тысяч синтезов. Нужно понимать, что в конкретных случаях применяется не общий метод, а многочисленные вариации, приспособленные и оптимизированные для конкретных задач. Такие вариации называются протоколами. Общий метод, например, реакция Судзуки-Мияуры состоит из сотен таких протоколов. Когда исследователь сталкивается с новым синтезом, приходится вместо использования общей методики искать подходящий протокол, уже опробованный на похожих по структуре субстратах, и часто еще дополнительно его оптимизировать, создавая свой протокол. У каждого протокола есть синтетический диапазон (по-английски короче - scope) - круг субстратов, к которым он применим наилучшим образом.
Продукт кросс-сочетания образуется и одновременно выходит из координационной сферы металла при восстановительном элиминировании. У никеля и палладия это происходит очень легко и практически не требует никаких дополнительных условий. В том случае когда в координационной сфере металла находятся монодентатные лиганды, например, фосфины, комплекс после переметаллирования имеет транс-конфигурацию, а для элиминирования нужна цис-конфигурация. Это противоречие снимается очень легко - такие комплексы конфигурационно неустойчивы и находятся в равновесии с менее устойчивой цис-формой. Последняя немедленно дает элиминирование, и равновесие сдвигается в эту сторону, так как элиминирование необратимо. Более выгодны для элиминирования хелатные бис-фосфины, так как они закрепляют правильную цис-конфигурацию, и элиминирование происходит сразу после переметаллирования без необходимости изомеризации.
Тем не менее, в большинстве случаев выигрыш за счет использования бидентатных фосфинов не имеет большого значения, и реакции нормально идут с более простыми и дешевыми лигандами, монофосфинами.
Но иногда все же стоит поторопить продукт кросс-сочетания на выход из координационной сферы. Хотя эта реакция достаточно быстрая, но в некоторых случаях с ней успешно конкурируют другие процессы. Типичный случай - кросс-сочетание с алкильным фрагментом. В этом случае есть второй процесс - β-гидридное элиминирование. Природу этого важнейшего процесса мы рассмотрим немного позднее, но пока ограничимся констатацией, что β-гидридное элиминирование сильно мешает реакциям с участием алкилов. Одно из следствий этого процесса - изомеризация алкила. Например, взяли вторичный бутил, а в продуктах есть и он, и первичный бутил. Неселективно! Нам не нужна неселективная химия.
Решение было найдено достаточно эффективное, хотя и не универсальное. Лиганд, способствующий восстановительному элиминированию, вышибает продукт кросс-сочетания раньше, чем произойдет изомеризация. Такой лиганд точно должен быть хелатирующим дифосфином, но только этого недостаточно.
Как оценить способность лиганда вышибать другие лиганды из координационной сферы? На помощь приходит универсальный фактор, которым всегда затыкают все дыры - стерический. Но это действительно очень важная вещь. Когда структуры рисуются на бумагу буквами и черточками, мы не можем увидеть ни относительного размера разных частей молекулы, ни насколько они мешают друг другу. Для этого необходимо оценить реальную геометрию молекулы и размеры атомов. Как это делается мы уже видели в оценке стерического объема лигандов коническим углом Толмена. Это важно, но это не все.
Второй важный фактор хорошо известен из обычной органической химии - напряжение (по-английски strain). Этот фактор чаще применяется к циклическим структурам, для которых оценивают, насколько приходится отклоняться от нормальных значений геометрических параметров, прежде всего валентных углов, при образовании цикла. В координационной химии этот фактор тоже вполне применим потому что у переходных металлов в типичных структурных типах комплексов тоже есть нормальные значения валентных углов. Вот, например, у металлов 10 группы очень распространены плоско-квадратные комплексы, и угол при металле на два соседних лигандных центра должен быть около 90º. Если он сильно больше, это вносит напряжение в структуру комплекса, дестабилизирует его. Такой комплекс часто будет иметь большую реакционную способность, чем близкий по структуре хелат с близкими к идеалу углами. Углы при этом в основном определяются структурой лиганда - если хелатирующие центры разнесены в пространстве сильнее, чем это требует нормальная геометрия хелата, то хелат обычно все равно образуется, но в нем будет заложено это напряжение.
Угол между атомом металла и двумя соседними координационными центрами хелатного лиганда тот же Толмен предложил называть углом укуса (bite angle), и эта величина очень успешно применяется для оценки поведения комплексов.
Вот во всех смыслах самый простой хелатный дифосфин, бис(дифенил-фосфино)этан, сокращенно называемый dppe. Самый простой потому что 5-членный хелатный цикл - основной тип хелатного цикла, и потому что ничего проще чем связать два фосфиновых центра этановым мостиком не придумаешь. А фенилы на фосфоре делают фосфин удобным в обращении и в синтезе. Это хороший и очень популярный лиганд, часто используемый в кросс-сочетании.
И вот типичный палладиевый хелат этого дифосфина. Видим почти идеальный плоский квадрат (не в строгом геометрическом, а в химическом смысле слова - расстояния от центра до вершин не могут быть одинаковы так как это связи между разными элементами!). Посмотрим сверху, сбоку, покрутим...
А вот лиганд, который в свое время стал сенсацией и открыл новую страницу в кросс-сочетании и других реакциях с участием комплексов переходных металлов - бис(дифенилфосфино)ферроцен (сокращенно dppf). Это тоже хелатор, только мы не можем сказать, какого размера хелатное кольцо, хотя если совсем формально, то шестичленное. Этот лиганд открыл, во-первых, то, что для построения лигандов можно использовать нетривиальные, в том числе металлорганические основы (по-английски структура, на которой монтируется какая-то функция, например, координационные центры, называется scaffold - то есть помост, на котором устанавливается что-то очень важное, например, виселицы). Вот такой ферроценовый scaffold, во-первых, жесткий, во-вторых, довольно объемный, поэтому он удерживает фосфиновые центры на порядочном расстоянии, и в результате получается более широкий угол укуса, а следовательно, и искомое напряжение.
А вот лиганд, который в свое время стал сенсацией и открыл новую страницу в кросс-сочетании и других реакциях с участием комплексов переходных металлов - бис(дифенилфосфино)ферроцен (сокращенно dppf). Это тоже хелатор, только мы не можем сказать, какого размера хелатное кольцо, хотя если совсем формально, то шестичленное. Этот лиганд открыл, во-первых, то, что для построения лигандов можно использовать нетривиальные, в том числе металлорганические основы (по-английски структура, на которой монтируется какая-то функция, например, координационные центры, называется scaffold - то есть помост, на котором устанавливается что-то очень важное, например, виселицы). Вот такой ферроценовый scaffold, во-первых, жесткий, во-вторых, довольно объемный, поэтому он удерживает фосфиновые центры на порядочном расстоянии, и в результате получается более широкий угол укуса, а следовательно, и искомое напряжение.
А вот лиганд, который в свое время стал сенсацией и открыл новую страницу в кросс-сочетании и других реакциях с участием комплексов переходных металлов - бис(дифенилфосфино)ферроцен (сокращенно dppf). Это тоже хелатор, только мы не можем сказать, какого размера хелатное кольцо, хотя если совсем формально, то шестичленное. Этот лиганд открыл, во-первых, то, что для построения лигандов можно использовать нетривиальные, в том числе металлорганические основы (по-английски структура, на которой монтируется какая-то функция, например, координационные центры, называется scaffold - то есть помост, на котором устанавливается что-то очень важное, например, виселицы). Вот такой ферроценовый scaffold, во-первых, жесткий, во-вторых, довольно объемный, поэтому он удерживает фосфиновые центры на порядочном расстоянии, и в результате получается более широкий угол укуса, а следовательно, и искомое напряжение.
Кроме напряжения, вносимого отклонением угла от нормального, есть и второе важное следствие. Больший угол приводит к тому, что фенильные кольца на атомах фосфора выдвигаются дальше и сильнее обхватывают атом металла. Поэтому когда на металле есть и еще другие объёмистые лиганды - те, что должны уйти в восстановительном элиминировании - лиганд их действительно "выпихивает". На картинке хорошо видна разница между похожими комплексами с DPPE и DPPF - во втором атом палладия гораздо сильнее "утоплен" в своем хелатном лиганде. Если теперь представить вместо атомов галогена, как в этих модельных комплексах, для которых доступен рентгеноструктурный анализ, что-то органическое, то разница станет вполне очевидной. В изомеризации алкила, изображенной на одном из предыдущих слайдов, эта изомеризация протекает через обратимое элиминирование-присоединение в координационной сфере металла. Попробуйте представить теперь себе эту возню в комплексе с dppf, где до атома палладия еще нужно суметь добраться. В отличие от dppf, левый комплекс с dppe больше похож на тарелку, на которой лежит вполне доступный атом палладия.