Выбор раздела

CH-активация

Реакции органических соединений чаще всего происходят на определенных реакционных центрах, атомах, несущих уходящие группы, включенных в кратные связи и т.п. Но больше всего в органических соединениях атомов водорода, связанных с атомами углерода. Это настолько банальная и вездесущая часть структур органических соединений, что мы обычно вообще их не замечаем, никак не обозначаем их в структурных формулах, – просто и совершенно инстинктивно мысленно добавляем атомы водорода для соблюдения правильных валентностей.

Тем не менее, именно атомы водорода на углеродах – самые лакомые кусочки органической структуры для органиков, разрабатывающих новые методы синтеза. Если удается целенаправленно и более-менее селективно заменить атом водорода на какую-нибудь группу или фрагмент, радости не бывает пределов, и самые гламурные научные журналы с радостью распахивают свои страницы для таких сообщений и статей. Почему? Строго говоря, потому, что это во-первых очень модно, и все тут, а про во-вторых лучше не спрашивать. Это главное. Научная жизнь в целом устроена точно так же, как и жизнь мира моды и шоу-бизнеса. Объяснить, почему что-то сейчас в тренде, а что-то украсило собой задворки жизни, практически невозможно.

Но наука, безусловно, всегда старается для любого тренда придумать рациональное обоснование. В случае с атомами водорода в ход идет, в первую очередь, спасительный принцип экономии атомов. По крайней мере, с точки зрения исходных веществ и продуктов замена атомов водорода на что-то важное и полезное более всего удовлетворяет этому принципу из всех реакций замещения (реакции присоединения в любом случае вне конкуренции) – так как замещается, уходит в помойку, самый легкий из всех известных атомов, атом водорода. В этом месте обязательно нужно сделать вид, что мы не знаем, что атомы водорода сами по себе на помойку не отправляются, а непременно прихватывают еще что-нибудь – кислотный остаток, основание, акцептор атома водорода, из того, что было в реакционной смеси помимо исходного органического субстрата, и масса этого довеска будет в десятки, сотни, а то и тысячи раз превосходить массу атома водорода. Но умение деликатно делать вид, что мы не замечаем что-то такое, что замечать в данном контексте не положено – важнейший признак образованного, культурного человека. Так же и в мире моды – мы же не спрашиваем, отчего вон та модель надела на голову ведро. Если пришли на модный показ, подразумевается, что знаете, отчего можно надеть на голову ведро. А если не знаете и позволяете себе мерзко хихикать – прочь с модного показа, невежда!

Но если еще немного подумать, то придется признать, что доля правды в представлении об “атомной экономичности” методов, связанных с CH-активацией, все же есть. Если в начале всех синтетических цепочек стоят самые простые исходные, то для того чтобы ввести в молекулы хорошие уходящие группы или другие реакционные центры приходится использовать всякие вспомогательные реакции (галогенирование, нуклеофильное замещение и т.п.), часто с введением и снятием защитных групп, и цена превращения сильно возрастает, а количество отходов увеличивается. Тогда и правда проще и экономичнее придумать метод прямой модификации исходных по CH-связям. Реальность всегда сложнее принципов и идей, поэтому примем простую мысль, что запас карман не тянет, и лишние методы никогда не помешают. В лабораторном синтезе, да и в тонком органическом синтезе ценных соединений возможность получить продукт всегда важнее пути, которым этот синтез осуществляется.

Итак, мы хотим использовать в реакциях в качестве реакционных центров самые обычные  CH-связи. Подразумевается, что обычно они недоступны или труднодоступны для реакций. Дело здесь часто бывает вовсе не в низкой реакционной способности таких связей, а скорее в том, что в органических молекулах полно разных связей этого типа, и задача целенаправленно выбрать только какие-то конкретные может на первый взгляд показать ся вообще нерешаемой. Но она решается, и весьма типичным для органической химии способом. Нужно найти побольше методов, позволяющих воздействовать на связи нужного типа. У каждого из таких методов будут свои требования к структуре, электронным эффектам, влиянию соседних групп, стерическим факторам. Если мы располагаем большим набором методов, то в том случае, когда нам понадобится реально добраться до какого-то конкретного атома водорода в конкретной молекуле, есть надежда, что минимум один из коллекции методов подойдет. И тогда мы прославим подходящих богов, и скажем, что именно так и было задумано.

CH-активация в органической химии

Достигается одним из трех хорошо известных способов. Свободнорадикальная активация применима к CH-связям на насыщенном атоме углерода и заключается в отрыве атома водорода радикальной частицей. Электрофильный способ уже применим и к насыщенным, и к ненасыщенным, в основном ароматическим фрагментам и заключается в образовании реакционноспособных карбениевых и карбониевых ионов. Нуклеофильная активация применяется к CH-связям на всех трех основных типах углеродных атомов и заключается в отрыве протона от фрагментов с достаточно высокой CH-кислотностью.
Самая сложная задача – активация алифатических CH-связей, особенно в простых алканах. Для лабораторного и тонкого органического синтеза эта задача малоактуальна, но для крупнотоннажной промышленной химии алканы – наиболее подходящее сырье, и прямая переработка алканов в ценные полупродукты – задача чрезвычайно важная просто по экономическим соображениям. На исследования возможных путей селективной активации алканов тратились и тратятся колоссальные средства. Успехов пока не очень много. Может быть, эта проблема вообще не имеет решений? Может быть, но все же некоторую надежду дает и то, что с этой задачей довольно легко справляются живые организмы, в том числе и с помощью металлокомплексных ферментных систем, и то, что за долгие годы исследований было открыто несколько перспективных процессов, показывающих, что принципиальная возможность использования алканов в крупном синтезе есть. Безусловно нельзя забывать про гетерогенный газофазный катализ – дегидрирование алканов в алкены давно уже является основным источником олефинов для промышленности. Но мы здесь обсуждаем гомогенные процессы в жидкой фазе. Принципиальную разницу между гетерогенным катализом и гомогенным (в том числе и гетерогенизованным гомогенным) катализом мы уже обсуждали.

Реакция Шилова

Основополагающее открытие в активации алканов комплексами переходных металлов было сделано Шиловым и сотрудниками, показавшим, что метан и другие алканы превращаются в спирты и хлорпроизводные в каталитической системе на основе комплексов платины. Каталитическая система требует участия окислителя для перевода Pt(2+) в платину (4+), и в оригинальном процессе Шилова участвовали комплексы обеих степеней окисления. Активация C-H связи достигается за счет электрофильного расщепления, при котором водород уходит в виде протона. Образование продукта реакции осуществляется за счет SN2-замещения в комплексе Pt(4+), причем платина с остальными лигандами становится уходящей группой. Именно окисление Pt(2+) в Pt(4+) и создает хорошую уходящую группу для замещения. Реакция Шилова дает ключ к разработке процессов превращения алканов в полезные продукты, но сама по себе характеризуется низкими значениями TON и TOF, и не имеет практического значения.

Наибольший TON в реакции Шилова

был получен 20 лет назад, в 1998, Перианой и сотрудниками, в невероятно жестких условиях. Кроме большого TON в работе Перианы была решена и вторая проблема – в этой системе не используется соединение платины в качестве стехиометрического окислителя. Реакция идет в горячем олеуме, который и работает как основной окислитель. Интереснейшей особенностью метода является использование комплекса платины с 2,2′-бипиримидином, который обладает беспрецедентной устойчивостью и сохраняется в горячем олеуме, среде с огромной кислотностью. Основным продуктом реакции в таких адских условиях является метиловый эфир серной кислоты, и это фактически ставит крест на практическом применении метода, так как такой продукт невозможно выделить из олеума. Очевидно, что практическая эксплуатация каталитического окисления алканов по Шилову требует дальнейших исследований.
Гораздо больших практически значимых успехов удалось достичь в активации CH-связей в ароматических соединениях. Эта область с середины нулевых годов и до сих пор переживает бурный рост. Разработаны многочисленные протоколы кросс- и гомо-сочетания ароматических соединений, аналоги реакции Мидзороки-Хека, карбонилировоания и множество других полезных реакций. Разработанные методы уже широко применяются в органическом синтезе.

Электрофильное металлирование

Многие металлы, и переходные и непереходные, проявляют электрофильность и способны участвовать в реакциях электрофильного замещения с ароматическими соединениями. Из непереходных металлов наиболее хорошо известно электрофильное металлирование под действием солей Hg(2+), обладающих очень высокой реакционной способностью и способных реагировать даже с дезактивированными ароматическими соединениями. Очень давно известно, что простые соли палладия (2+) ведут себя по отношению к ароматическим соединениям очень похоже на соли ртути, хотя применения этой реакции долго найти не могли.

Реакция Фудзивары-Моритани

Первое реальное применение реакции электрофильного палладирования было предложено Фудзиварой и Моритани в 1967 году, на год раньше реакции Мидзороки-Хека, – обе реакции являются ближайшими аналогами. В отличие от реакции Мидзороки-Хека, в которой всегда образуется конкретный продукт, в реакции Фудзивары-Моритани региоселективность определяется обычными правилами ориентации в ароматическом электрофильном замещении, а следовательно получается смесь продуктов. Низкая селективность реакции Фудзивары-Моритани обусловила почти полное забвение этой реакции до начала 2000-х.

Механизм реакции Фудзивары-Моритани

На первый взгляд полностью повторяет каталитический цикл реакции Мидзороки-Хека, с главным отличием в том, что вместо окислительного присоединения на первой стадии происходит электрофильное палладирование. Весь механизм обслуживается одной степенью окисления Pd(2+). Серьезной проблемой механизма является то, что он не является каталитическим циклом, потому что гидридный комплекс палладия сам собой не может превратиться в электрофильный комплекс Pd(2+), начинающего новый цикл. И действительно, оригинальная реакция Фудзивары-Моритани была некаталитической и требовала эквимольных количеств соли (комплекса) палладия.

Возрождение реакции Фудзивары-Моритани

началось в новом веке в рамках общего оживления в области CH-активации. Так как эта реакция в применении к простым производным бензола неселективна по своей природе и сделать с этим ничего нельзя, исследователи переключились на субстраты, имеющие только одно свободное место для электрофильной атаки. При этом было обнаружено, что реакция применима как к сильно-донорным соединениям, например, производным пятичленных гетероциклов, так и к производным, проявляющим низкую реакционную способность в обычных реакциях электрофильного замещения, например, полифторбензолам. Способность палладия приспосабливаться к природе субстрата, скорее всего, связана с переменным характером переходного состояния в электрофильной атаке Pd(2+) на ароматическую связь C-H. Процессы стали каталитическими по палладию за счет замыкания каталитического цикла окислителями, регенерирующими электрофильный Pd(2+) из гидридного комплекса.

Направленное металлирование

Наиболее эффективно и селективно реакции металлирования происходят в так называемом направленном (directed) режиме. Хорошо известно уже из реакции прямого литирования ароматических соединений, что литий-органические соединения могут быть получены действием бутиллития на производные бензола только в том случае, если в молекулах есть заместители, содержащие атомы (азота, кислорода, серы и т.п.) с неподеленной парой. Депротонирование в этом случае облегчается за счет пространственной сближенности карбаниона и протона в реакционном комплексе, в котором атом с неподеленной парой координирует катион лития, а его противоион держится поблизости в ионной паре или более сложном ионном агрегате. Похожие реакции есть и в химии гетероциклических соединений.

Направленная реакция Фудзивары-Моритани

Направленное металлирование превосходно играет и в реакциях с участием комплексов переходных металлов. Уже рассмотренная реакция Фудзивары-Моритани идет очень легко и высокоселективно, если в ароматическом субстрате есть направляющие группы широчайшего ассортимента без тех жесточайших ограничений, которые есть в направленном литировании – без проблем допустимы кислые атомы водорода, карбонилы и вообще самые разнообразные функциональные группы, несовместимые с литий-органикой. Более того, реакцию с участием комплексов переходных металлов часто можно остановить на стадии внутримолекулярного металлирования и получить вполне устойчивые металлациклы, которые можно отдельно заставить реагировать с другими реагентами и получить точно такой же результат, как и в реакции без выделения металлацикла.

Палладациклы

Пяти- и шестичленные палладациклы очень легко получаются из самых разных ароматических соединений, если в их составе есть направляющая группа или фрагмент. Легкодоступность палладациклов в проклятые 90-е годы сыграла злую шутку с большим количеством исследователей, потому что в них стали видеть просто все на свете, включая новый класс катализаторов. Дальнейшие исследования внесли ясность в эту проблему, и выявили реальные ценные свойства этих металлоорганических соединений.

Палладацикл Спенсера-Херманна

Ключевую роль в этой волне исследований сыграло повторное открытие продукта палладирования популярнейшего фосфинового лиганда, трис(о-толил)фосфина, который образует палладацикл даже за счет бензильной CH-связи. Этот палладацикл был объявлен высокоэффективным катализатором и истинной причиной высокой эффективности каталитических систем на основе этого лиганда, прекрасно себя зарекомендовавшего в реакциях Хека и кросс-сочетания. Эта работа спровоцировала невероятный всплеск интереса к палладациклам, и хотя впоследствии некоторые выводы были поставлены под сомнение, результатом явилось появление весьма плодотворной ветви химии металлациклических соединений.

Огромные величины TON

можно получить в реакциях Мидзороки-Хека и кросс-сочетания по Судзуки-Мияура в присутствии палладациклов, но реакции ограничены субстратами с высокой реакционной способностью и требуют весьма жестких условий.

Пинцерные палладациклы

Охота за все боле и более активными (или кажущимися таковыми) палладациклами довольно быстро привела к так называемым пинцерным палладациклам, то есть комплексами с тридентатными лигандами, минимум одно из координационных центров в которых образуется за счет внутримолекулярного направленного палладирования. С такими комплексам были получены TON, превышающие миллион циклов. Но именно в момент этого триумфа возникли первые сомнения в том, что объяснение таких результатов выдающейся устойчивостью таких систем (напомню, что TON – это мера долговечности каталитической системы в условиях реакции) имеет право на существование. Проблема в том, что если эти комплексы действительно так устойчивы, то на атоме палладия просто не хватает свободных координационным мест даже для кросс-сочетания, а тем более для реакции Мидзороки-Хека. К тому же никто и никогда не мог показать, что палладий в палладацикле может быть восстановлен до нульвалентного состояния без разложения комплекса.

Не катализаторы, а пред-катализаторы

Критическое переосмысление роли палладациклов в каталитических процессах с участием Pd(0) привело к пониманию того, что палладацикл, хоть простой, хоть пинцерный не отличается ничем от других прочных комплексов Pd(2+) и в условиях каталитических реакций разлагается с медленным выделением активного Pd(0), немедленно вовлекающегося в каталитический цикл. Роль таких пред-катализаторов как раз и состоит в постепенном выделении малых концентраций нульвалентного палладия, что не дает этим малоустойчивым частицам накапливаться и агрегировать в крупные частицы неактивного металла. Имея это в виду, задачу разработки новых пред-катализаторов стоит ограничить самыми простыми и экономичными комплексами, так как органический лиганд-хелатор фактически играет роль “бросовой обертки” для палладия (disposable wrapper for palladium: Beletskaya et al, J.Organomet.Chem., 2001, 622, 89). Ассортимент дешевых и простых молекул для построения палладациклов огромен и включает десятки простых ароматических аминов, иминв и оксимы ароматических альдегидов и кетонов, множество доступных гетероциклических производных.

Эффективные предкатализаторы для монофосфиновых катализаторов

Идея “бросовой обертки” особенно плодотворно заработала в предкатализаторах для монофосфинового катализа (Buchwald et al, JACS, 2008, 130, 6686). Устойчивые и удобные в обращении палладациклы, полученные из простых дешевых аминов, и содержащие в координационной сфере фосфиновый лиганд в условиях реакций кросс-сочетания сбрасывают обертку и дают высокоактивную форму Pd(0) с единственным фосфином. Такие предкатализаторы проявляют намного более высокую каталитическую эффективность и другие полезные свойства, чем другие предкатализаторы, не гарантирующие наличие только одного фосфинового лиганда в координационной сфере палладия.

Эффективные пред-катализаторы

на основе палладациклов, и содержащие одну молекулу специального фосфинового лиганда позволяют, например, проводить реакции в невероятно мягких условиях, с участием слабых оснований, не бояться протонных сред и функциональных групп, достигать очень больших величин TON и TOF.
Click Here

Каскадная эквилибристика

Среди других интересных процессов, в которых участвуют палладациклы, останавливает внимание каскадный процесс, разработанный Кателлани с сотр. Реакция Мидзороки-Хека с норборненом в качестве олефина не может завершиться гидридным элиминированием, и интермедиат, образовавшийся в результате миграционного внедрения начинает искать другие завершения процесса. Среди возможностей – образование палладацикла с последующим развитием каскада с участием дополнительных реагентов.

Пинцерные металлациклы и комплексы

Жесткая структура пинцерных металлациклов не дает им участвовать в реакциях кросс-сочетания, Мидзороки-Хека и т.п. без разрушения, но может быть очень полезной в других реакциях, где остающихся координационных возможностей достаточно, а жесткий контроль координационной сферы ограничивает число возможных путей превращения.

Метатезис алканов

Один из примеров процесса, в котором пинцерный металлацикл играет ключевую роль, осуществляет метатезис алканов за счет трех последовательных реакций (тандемный процесс) дегидрирования, метатезиса олефинов и гидрирования. За первую и последнюю стадии отвечает иридиевый металлацикл (иридацикл?), который именно за счет выдающейся устойчивости выдерживает условия процесса и ограничивает возможные побочные реакции.
Click Here

Карбоксилирование аллилолова

Вот еще один характерный пример реакции, в которой жесткий контроль координационных возможностей металла играет ключевую роль. Палладий обычно образует тригапто-коплексы с аллильными лигандами, и мы знаем, что аллил в таких комплексах электрофилен и реагирует с нуклеофилами. А вот переметаллирование из аллилолова на пинцерный комплекс палладия, предоставляющий одно и только одно моногапто-место в своей координационной сфере дает поневоле η1-аллильный комплекс, который по всем правилам металлоорганической химии нуклеофилен, а не электрофилен, и поэтому способен реагировать со слабым электрофилом CO2. Результат – каталитическое карбоксилирование оловоорганического соединения.

Накопление данных по CH-активации привело к невероятно бурному и быстрому росту числа публикаций, описывающих методы так называемого прямого арилирования, то есть фактически кросс-сочетания между ароматическими соединениями за счет C-H связей и без необходимости введения уходящих групп. Конечно, все такие методы драматически уступают классическому кросс-сочетанию в широте – каждый протокол прямого арилирования обычно очень узок и применяется только к субстратам определенного типа, а любой шаг влево или шаг вправо от субстратов, описанных в очередной статье, оказываются шагом в никуда. тем не менее, это очень удобно, и методы стали реально применять в синтезах. В настоящее время в этой области наметилось три металла с максимальным потенциалом, и это вся благородная тройка из второго ряда – рутений, родий, палладий. Бросим торопливый взгляд на достижения этой компании.

Палладий в прямом арилировании

Комплексы Pd(2+) раньше других показали потенциал в прямом арилировании. Эти реакции можно считать прямыми аналоганим кросс-сочетания в том же смысле, в каком реакция Фудзивары-Моритани является аналогом реакции Мидзороки-Хека. Точно так же необходим дополнительный окислитель; нужны условия, способствующие проявлению электрофильности, и точно так же реакция малоселективная с простыми производными бензола, и вполне полезна, если место палладирования определено либо за счет заместителей, не оставляющих вариантов, либо за счет направленности палладирования. Очень популярной стала эта реакция в химии гетероциклических соединений.

Рутений - новый чемпион прямого арилирования

Рутений приехал в эту область позже всех, совсем недавно, но проявил просто невероятную прыть – статьи посыпались потоком. Сейчас комплексы рутения (2+) явно опережают все остальные по популярности в реакциях прмого арилирования из-за очень высокой реакционной способности, да и самую низкую цену среди платиновых металлов тоже забывать не стоит. При этом, доминируют реакции направленного арилирования, причем, если доступны оба орто-положения к направляющей группе, то реакция идет как диарилирование. Промежуточно образуются рутенациклы, но особенность рутения, отличающая его от палладия, в дсотупности следующей степени окисления Ru(4+) и шести координационных мест.

Рутений способен на многое

Похожим образом устроены и другие направленные реакции рутения, в которых можно прямо присоединить к ароматической молекуле с направляющей группой алкильные, алкенильные и самые разнообразные другие заместители.  

Достижения CH-активации не ограничиваются методами соединения различных углеродных фрагментов, но были открыты и разнообразные и иногда довольно удобные методы введения других групп и заместителей. Рассмотрим для затравки метод CH-борилирования, ставший невероятно популярным в синтезе из-за удобства и надежности, и позволивший дотянуться с кросс-сочетанием до самых скрытых мест в больших органических молекулах, для которых невозможно или очень затруднено применение классического кросс-сочетания через введение подходящих уходящих групп.

Борилирование ароматических соединений

без необходимости создавать галоген или другую уходящую группу стало важнейшим пополнением и без того огромного набора методов, позволяющих получать борорганические соединения ждя кросс-сочетания по Судзуке-Мияуре. Реакция идет в присутствии специфического иридиевого катализатора и весьма легко дает самые разнообразные боронаты из производных бензола и гетероциклических соединений. Реакция отличается необычной региоселективностью и дает преимущественно мета-изомеры из монозамещенных бензола, как донорных, так и акцепторных. В ди- и более замещенных бензолах место борилирования однозначно определяется минимизацией стерических препятствий.

Каталитический цикл CH-борилирования

включает комплексы иридия в степенях окисления 3+ и 5+, хотя в реальности связь иридий-бор вряд ли поляризована в сторону бора, и это объясняет, почему иридий в формальной степени окисления 3+ охотно вступает в реакцию окислительного присоединения, и для чего в координационной сфере иридия такая пропасть борильных лигандов, пара из которых остается там все время и фактически просто создает избыточную электронную плотность на атоме металла. Необычная региоселективность реакции с монозамещенными производными бензола в рамках такого механизма объясняется минимизацией стерических препятсвий при образовании промежуточного η2-аренового комплекса, в котором и происходит второе окислительное присоединение C-H связи.